一项研究分析杜氏肌营养不良症(DMD)患者血液中的microRNA，发现了与胆固醇代谢相关的改变。科学家们说，这些发现表明，胆固醇代谢途径可能是这种最常见的肌营养不良症的潜在治疗靶点。该研究者认为：“本研究提供了对DMD代谢的新理解，从而为治疗开辟了新的视角。”

这项名为“胆固醇代谢是杜氏肌营养不良症的潜在治疗靶点”的研究发表在JournalofCachexia,SarcopeniaandMuscle杂志上。DMD基因的突变导致抗肌营养蛋白的缺乏，会导致肌肉力量的下降以及运动功能丧失、心脏和肺部肌肉无力的问题。

最近的研究表明DMD会导致渐进性的代谢变化，从而进一步影响肌肉。通过分析miRNA（在蛋白质生产中起重要作用的RNA小片段）对DMD的代谢研究有重要意义。

但是到目前为止的几项miRNA分析研究都只集中在动物模型上、或只评估了少量患者，或者使用了低灵敏度的技术来检测miRNA。

在这项由Genethon发起的研究(NCT)中，法国巴黎萨克雷大学的一组研究人员及其合作者通过分析大量DMD患者血液中的miRNA循环来克服上述限制。参与者的年龄从4岁到20岁不等、未经治疗或接受了皮质类固醇治疗。

血液样本采集自欧洲10个医疗中心的名DMD患者和23名年龄匹配的健康人（对照组），参与者分为三个年龄组：4-8岁、8-12岁和12-20岁。

经过对收集人群的血液样本进行RNA提取和验证，最终共选择了81个RNA样本，这些样本分为九组，每组九名参与者。这些组由所有三个年龄组的患者（未经治疗或接受糖皮质激素治疗）和健康对照者组成。最小年龄组的参与者能够走路，而中档组中的三名参与者和年长组中除两名外的所有参与者都不能走路。

对所有81个RNA样本进行测序并与人类基因组匹配，然后进行分析以测量每个亚组中与健康对照者相比哪些miRNA处于较高水平（上调）或较低水平（下调）。

该分析能够发现4-8岁组和8-12岁组中患者和对照组之间miRNA存在差异，但未发现12-20岁组中有显著差异。研究小组写道：“这种效应与年龄有关，因为在12岁以后这种差异不能被观察到。”

总体而言，该分析未能区分接受治疗和未接受治疗的DMD患者之间的miRNA差异。值得注意的是，没有发现任何单个miRNA水平与患者体重指数（衡量身体脂肪的指标）有显着相关性。

通过将4至12岁的患者（治疗和未治疗的）与对照组进行比较，发现了65个上调和25个下调的miRNA。其中包括与抗肌萎缩蛋白相关的miRNA、心脏富含的miRNA以及DLK1-DIO3族的miRNA，这些miRNA已被证明与肌肉功能和DMD相关。新发现有显著改变的是Let-7和miR-家族，已知它们可调节心脏和骨骼肌（附着于肌腱和骨骼的肌肉）的多种功能。

此外，对4-12岁年龄组糖皮质激素治疗前后miRNA的比较发现，未接受治疗的患者与对照组相比有11个不同的miRNAs，其中9个通过治疗转向正常水平。

为了识别miRNA相关的基因，应用生物信息学计算机分析发现脂质或脂肪样分子的代谢可能受到DMD的影响。特别是，SREBP-1和SREBP-2基因，它们对胆固醇和脂肪酸代谢有重要作用。为了证实这些结果，该团队利用DMD的mdx小鼠模型的骨骼肌证明了这些小鼠中发生肌营养不良的肌肉中SREBP-1和SREBP-2蛋白的上调。

根据这些数据，在mdx小鼠中测试了辛伐他汀（一种经批准的可阻止胆固醇生成的药物）的作用。虽然与健康对照相比，mdx鼠肌肉中胆固醇的产生增加了两倍多，但辛伐他汀治疗使胆固醇产生部分正常化。此外，辛伐他汀治疗使SREBP-1和SREBP-2的表达正常化。

最后，在从两名DMD患者获得的肌肉活检中，该团队发现与对照组相比，游离胆固醇增加了近两倍。

“总而言之，从大量DMD患者的血液样本中的研究确定了脂质代谢的紊乱，尤其是胆固醇稳态的改变，在DMD的发生发展中起到重要作用，并且，胆固醇代谢是DMD的潜在治疗靶点”研究人员写道。

翻译：沈凯

审校：党素英

点击“阅读原文”查看英文原文