一、药物和因子

　　1.抗兴奋性毒性

　　病因治疗中非常重要的一个治疗方向是抗兴奋毒性。抗谷氨酸药物利鲁唑主要药理机制是抑制谷氨酸能神经传导，具体机理涉及数个突触前和突触后环节。年和年分别进行的两个大规模随机双盲安慰剂对照临床研究均证实利鲁唑能够延长患者生存时间（口服mg/d能延长生存期3至6个月）和推迟气管切开时间。加巴贲丁（gabapentin）是一种谷氨酸合成释放抑制剂，可延缓患者肌力减退和延长生存期。拉莫三嗪（Lamotrigine）可暂时改善症状，延缓疾病进展。其他一些谷氨酸拮抗剂，包括支链氨基酸、美沙芬等没有在临床实验中显示出治疗作用。

　　2.神经营养因子

　　胰岛素样生长因子-I（insulin-likegrowthfactor-I，IGF-I）：对运动单位的所有环节，从脊髓运动神经元、轴突、神经肌接头和肌纤维起到促进生存作用。小样本双盲临床研究，9例患者鞘内注射IGF-1，随机接受大剂量IFG-1（每2周中的总剂量为3mg·kg-1体重），或小剂量IGF-1（每2周中的总剂量为0.5mg·kg-1体重），持续共40周，以肺活量和Norris评分来反映延髓和肢体功能的减退，结果发现接受大剂量组的ALS患者的肢体Norris总分下降较小剂量组显著减少，但延髓Norris评分或肺活量测定无显著差异。试验过程中未观察到不良反应的发生。Sorenson等（）对皮下注射IGF-1治疗ALS进行多中心临床III期研究，对例ALS患者随机双盲分成两组，例接受IGF-1治疗2年（0.05mg/kgbid），例接受安慰剂治疗，随访2年，评价使用徒手肌力测定器（MMT）和ALS功能量表评分（ALSFRS）；结果显示两组之间没有统计学差异，IGF-1组死亡85例，安慰组死亡83例，2年死亡例（51％）。

　　脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）：Kalra等（）报道多中心鞘内注射BDNF治疗ALS的III期临床试验，神经元标记Nacetylaspartate（NAA）通过MRSI检测，发现治疗组无明显副作用，但治疗后4周左右，治疗组和对照组NAA/Cr（NAAtocreatine（Cr）intensityratio，NAA/Cr）无明显差异，提示BDNF临床疗效不肯定。

　　睫状神经营养因子（ciliaryneurotrophicfactor，CNTF）：在一项CNTF治疗ALS的随机双盲试验中，各组均未见疗效，原因可能是血浆半衰期太短，不足3分钟，且全身用药难以通过血脑屏障。

　　3.抗氧化和自由基清除剂

　　一项随机安慰剂对照试验提示传统抗氧化和自由基清除剂维生素E具有延缓疾病进程作用，每日剂量在毫克以上。Desnuelle等观察接受力鲁唑治疗病程少于5年的例ALS患者，随机分为维生素E治疗组与安慰剂对照组治疗1年，结果发现它对ALS患者生存与运动功能无明显影响；Graf等对高剂量维生素E治疗ALS进行随机双盲临床试验研究也没发现它对ALS患者有帮助；而Alberto等进行维生素预防性治疗ALS研究中发现它降低ALS死亡率。

　　4.钙通道阻滞剂

　　ALS患者体内产生的抗钙通道抗体可引起运动神经元胞浆内钙浓度的异常升高，而且兴奋毒性作用也可通过激活NMDA受体引起胞浆内钙浓度的持续升高。匹莫齐特（Pimozide）是一种电压依从性钙通道的阻滞剂。通过与神经保护剂司立吉（Selegiline）和维生素E的比较，发现ALS患者服用匹莫齐特lmg/天，3~12个月后，匹莫齐特治疗组患者的病情进展指数（治疗前后Norris评分之差值）显著低于其他两组，说明钙通道阻滞剂可能对ALS患者有一定疗效。

　　5.锂剂（Lithium）

　　具有神经保护和促进神经再生作用，Fornai等（）的一项随机双盲临床试验显示碳酸锂可以延缓ALS病程进展。

　　6.其他

　　依达拉奉（edaravone）是一种自由基清除剂，对脑神经起保护作用。Hiide与Akio（）对依达拉奉治疗ALS进行非随机双盲临床II期研究，结果显示该药能延缓ALS病情恶化。辅酶Q10（coenzymeQ10）：辅酶Q10在体内主要有两个作用，一是在营养物质在线粒体内转化为能量的过程中起重要的作用，二是有明显的抗脂质过氧化作用。Levy等（）对辅酶Q10治疗ALS进行随机双盲临床II期研究，结果显示似乎能使ALSFRS-R下降减缓，但无统计学差异。肌酸（creatine）、塞来考昔（Celecoxib）、米诺环素（minocycline）、TCH、己酮可可碱（Pentoxifylline）等已证实无效。Arimoclomol是一种盐酸羟胺衍生物，在应激条件下诱导细胞内热休克蛋白表达。Merit等（）对Arimoclomol治疗ALS进行临床I研究证明其安全性没有问题。中医中药益气强肌汤、黄芪注射液等和针灸等可能有一定疗效。

　　二．基因和组织工程

　　瑞士Aebischer等（a，b）用exvivo法将包裹CNTF基因修饰的异种基因细胞全身应用，但发现患者有明显副反应而终止临床试验；随后他们开展鞘内移植临床试验证明安全可行，且神经营养因子在人CSF中可持续表达。

德国Abicht（）设计基因修饰异种细胞包裹在纤维聚合物半透膜中，在体外和动物体内证实，能够作为释放各种因子包括神经营养因子、神经递质和激素类物质的投药载体；I期临床试验表明对ALS患者安全可行。慢病毒载体可以传递8kb序列，介导任何类型细胞基因转移，表达和治疗效果持久，体内外均不影响细胞正常功能。在神经系统应用不产生明显免疫排斥反应，有望近期在临床开展试验。

作者：医院陈琳　

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