今年，2月25日，百健和昆泰联合提交的Spinraza注射液的上市申请（JXHS）获得国家药品监督管理局正式批准，用于治疗脊髓性肌萎缩症（spinalmuscleatrophy，SMA）。这标志着Spinraza这个药物正式进入中国。

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Spinraza是用于脊髓性肌萎缩症治疗的第一个基因修饰药物。这不仅是脊髓性肌萎缩症患者的福音，也给予我们基因治疗前景的极大信心。

脊髓性肌萎缩症

脊髓性肌萎缩症（spinalmuscleatrophy，SMA）是脑干和脊髓中的运动神经元丢失引起的以四肢近端、躯干肌无力萎缩为主要特点的运动神经元病。它是由于5号染色体上的SMN1基因突变导致的SMN蛋白缺失而引起的疾病，呈常染色体隐性遗传。据估计，每活产个婴儿就有1个发病，是罕见遗传病。SMN1突变基因的人群携带率是1/40-1/60。

根据发病年龄和运动功能受累程度的不同，可以将脊髓性肌萎缩症（SMA）分为四型，SMAⅠ型、SMAⅡ型、SMAⅢ型、SMAⅣ型。

SMAⅠ型6个月以前发病，患儿不能独坐。

SMAⅡ型6-18个月发病，患儿能坐但不能独立行走。

SMAⅢ型18个月以后发病，患儿可以正常发育，可以获得独立行走的能力，但随着病情进展最后需要依靠轮椅。

SMAⅣ型成人发病，一般20-30岁。

机制

脊髓性肌萎缩症是由于SMN1基因突变导致SMN蛋白缺失引起。幸运的是，在人体内还存在一个与SMN1基因极度相似的基因，SMN2基因。SMN2基因由于可变剪切的存在，最后编码产生不完整SMN蛋白。不完整SMN蛋白不能替代全长SMN蛋白。Spinraza是一种寡义核苷酸。这个寡义核苷酸靶向SMN2基因的前体mRNA。它通过修饰SMN2基因的前体mRNA，最终使SMN2基因编码出全长SMN蛋白，以供给人体正常需求。

针对SMAⅠ型患儿的临床试验（年，NEJM）[1]：

主要入组标准：

（1）基因确诊为SMA；

（2）有2个拷贝SMN2基因；

（3）发病年龄小于6个月；

（4）筛选时，年龄小于7个月；

（5）血氧饱和度正常。

给药方式：鞘内注射（腰椎穿刺）；该年龄段的婴幼儿不是每次12mg的剂量，而是根据年龄相应的脑脊液量调整后的给药量。

评估时间长度：13个月

结果：在13个月时，Spinraza组患儿的运动功能改善明显（Spinraza组：73个患儿中有37个获得改善[51%]vs.对照组：37个患儿0个获得改善[0%]）。Spinraza组生存时间明显延长（p=0.）；Spinraza组依赖辅助呼吸的时间明显延迟（p=0.）。研究表明，越早开始Spinraza治疗的患儿，获益更多。

针对SMAⅡ型或者SMAⅢ型的患儿的临床试验（年，NEJM）[2]：

入组标准：

（1）基因确诊的SMA；

（2）6个月以后发病；

（3）筛选时，年龄是2-12岁；

（4）可以独立坐；

（5）可以独立行走≥15英尺（4.米）；

（6）HammersmithFunctionalMotorScale–Expanded(简称：HFMSE)得分为10-54分（HFMSE总分为66分，分数越低则运动功能越差）。

排除标准：

（1）严重的关节挛缩（因为会干扰运动功能评分）；

（2）脊柱侧凸，侧凸角度大于40°；

（3）呼吸功能不全（每天需要辅助呼吸支持大于6小时）；

（4）使用胃管。

——受试对象的筛选非常严格。

给药方式：鞘内注射；每次剂量12mg。

评估时间长度：15个月。

结果：在15个月时，Spinraza组患儿的运动功能改善明显。而Spinraza组与对照组之间的差异在首次给药后6个月才显示出来。另外，该研究表明发病年龄越早、接受Spinraza治疗时间越早，获益更大。

以上结果为群体效应，说明Spinraza可以明显改善脊髓性肌萎缩症（SMA）的临床预后。但需要注意的是SMA患儿在接受Spinraza治疗后，也有没有获益的案例。这些结果表明，Spinraza尚不能治愈SMA。

以此，献给SMA患儿的母亲，

女神节快乐！

[1]FinkelRS,MercuriE,DarrasBT,ConnollyAM,KuntzNL,KirschnerJ.NusinersenversusShamControlinInfantile-OnsetSpinalMuscularAtrophy.NEnglJMed.,(18):-.

[2]MercuriE,DarrasBT,ChiribogaCA,DayJW,CampbellC,ConnollyAM.NusinersenversusShamControlinLater-OnsetSpinalMuscularAtrophy.NEnglJMed.,(7):-.