一、疾病概述

运动神经元病（motorneurondisease,MND）是一组病因未明的选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干运动神经元、皮层锥体细胞及锥体束的慢性进行性神经变性疾病。临床特征为上、下运动神经元受损的症状和体征并存，表现为肌无力、肌萎缩、延髓麻痹及锥体束征的不同组合，而感觉和括约肌功能一般不受影响。本病的临床表现和进展存在较大的异质性，多数患者在出现症状后3-5年内因呼吸肌受累导致呼吸麻痹或继发肺部感染而死亡。

二、发病机制

病因尚不清楚，一般认为是随着年龄增长，由遗传易感个体暴露于不利环境所造成的，即遗传因素和环境因素共同导致了运动神经元病的发生。1.遗传因素本病大多为散发，5%-10%的患者有家族史，遗传方式主要为常染色体显性遗传，目前已经发现了十多种与ALS发病相关的突变基因，其中最常见的是超氧化物歧化酶1基因（SOD1），其次是FUS和TARDBP，而其余大量基因仅与少数ALS相关。所有家族性ALS的突变基因均可以出现在散发性ALS患者中，两组惟一的临床鉴别点是前者的发病年龄较小，大约比后者提前10年左右，而且散发性ALS患者的一级亲属罹患ALS及其他神经系统变性疾病的风险增高，因此不能排除遗传因素也在散发性ALS中起作用。这些与ALS发病相关的突变基因主要有SOD1、Alsin基因、TARDNA结合蛋白基因、肉瘤融合基因（FUS/TLS）、VAMP相关蛋白B型基因（VAPB）、血管生成素基因（ANG）、Ataxin-2（ATXN2）、泛素蛋白2基因（UBQLN2）、C9orf72相关ALS等。2.环境因素根据大量流行病学调查，人们发现了许多与ALS发病相关的环境因素，包括重金属、杀虫剂、除草剂、外伤、饮食以及运动等。但是总体来讲，这些因素之间缺乏联系，而且它们与ALS的发生是否存在必然联系以及它们导致ALS发生的机制也有待进一步证实。与ALS发病相关的环境因素主要有农业劳动与农村生活、电击伤、电离辐射、外伤、过度运动、吸烟、工业原料、重金属等。

3.感染和免疫

有学者认为肌萎缩侧索硬化症发病与朊病毒、人类免疫缺陷病毒有关。免疫功能测定有发现ALS患者CSF免疫球蛋白升高，血中T细胞数目和功能异常，免疫复合物形成，抗神经节苷脂抗体阳性，甚至测到乙酰胆碱受体的抗体，推测ALS的血清可能对前角细胞等神经组织存在以毒性作用。

4.营养障碍

有学者发现ALS患者血浆中维生素B1及单磷酸维生素B1均减少，部分提示营养障碍可能与ALS有关。

5.神经递质

ALS患者CSF中抑制性神经递质GABA水平较对照组明显降低，且病情越严重，这种变化越明显，近年来的研究认为兴奋性氨基酸（主要是谷氨酸和天门冬氨酸）的增加，损伤神经细胞而致病。

三、临床表现

根据受损最严重的神经系统部位而定,临床症状也根据病变部位不同而各异，具体分型如下：

1.肌萎缩性侧索硬化症(ALS)：最常见。发病年龄在40-50岁，男性多于女性。起病方式隐匿，缓慢进展。临床症状常首发于上肢远端，表现为手部肌肉萎缩、无力，逐渐向前臂、上臂和肩胛带发展;萎缩肌肉有明显的肌束颤动;此时下肢则呈上运动神经元瘫痪，表现为肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性。症状通常自一侧发展到另一侧。基本对称性损害。随疾病发展，可逐渐出现延髓、桥脑路神经运动核损害症状，舌肌萎缩纤颤、吞咽困难和言语含糊；晚期影响抬头肌力和呼吸肌。ALS主要临床特征：上、下运动神经元同时损害。

2.进行性延髓麻痹：少见，发病年龄较晚，病变仅仅局限于脊髓前角细胞，不影响上运动神经元。此类型可以根据发病年龄和病变部位分为：

(1)成年型(远端型)：多发生在中年男性，由上肢远端开始，自手向近端发展，有明显的肌萎缩和肌无力、腱反射减退、肌肉肌束颤动，可以发展到下肢或颈项肌肉，引起呼吸麻痹。极少数可以从远端向近端发展。

(2)少年型(近端型)：多数在青少年或儿童期起病，有家族史，是常染色体隐性遗传或显性遗传。临床以骨盆带和下肢近端肌肉无力与肌肉萎缩，行走时步态摇摆不稳，站立时腹部前凸，进而肩胛带与上肢近端肌肉无力与肌肉萎缩，有前角刺激表现(肌束颤动)，仰卧位不易起来。

(3)婴儿型：是常染色体隐性遗传疾病，在母体内或出生一年后内发病。临床表现为四肢和躯干的肌肉无力和萎缩。因此，在母体内发病的胎儿是感胎动明显减少或消失，出生后发病的患儿哭声微弱、明显紫绀、全身弛缓性肌肉无力和肌肉萎缩。萎缩以骨盆带和下肢近端开始，向肩胛带、颈项部和四肢远端发展。颅神经支配的肌肉也极易损害。但临床少见肌束颤动。智力、感觉和植物神经功能相对完好。

3.进行性肌萎缩症：发病年龄在20-50岁，多在30岁左右，男性较多，运动神经元变性仅局限为脊髓前角细胞和脑干运动神经核，表现为下运动神经元损害的症状和体征，首发症状常为单手或双手小肌肉萎缩、无力，逐渐累及前臂、上臂及肩胛带肌群。少数病例可从下肢开始。受累肌肉萎缩明显，肌张力降低，可见肌束颤动，腱反射减弱，病理反射征阴性，一般无感觉和括约肌功能障碍，本病进展较慢，晚期发展至全身肌肉萎缩、无力，生活不能自理，最后常因肺部感染而死亡。

4.原发性侧索硬化症：临床罕见，多在中年以后发病，起病隐匿，常见首发症状为双下肢对称性僵硬、乏力，行走呈剪刀步态，缓慢进展，逐渐累及到双上肢，四肢肌张力呈痉挛性增高，病理反射阳性，一般无肌萎缩和肌束颤动，感觉无障碍，括约肌功能不受累，如双侧皮质脑干束受损，可以表现为假性延髓麻痹。进展慢，可存活时间较长。

四、辅助检查

1.肌电图有很高的诊断价值，是典型的神经源性损害，ALS患者往往在延髓、颈、胸、与腰骶不同神经节段所支配的肌肉出现进行性失神经支配和慢性神经再生支配现象。主要表现为静息状态下可见纤颤电位、正锐波，小力收缩时运动单位时限增宽、波幅增大、多相波增加，大力收缩时募集相减少，呈单纯相；运动神经传导速度异常，感觉神经传导检查多无异常。

2.脑脊液检查腰穿压力正常或偏低，脑脊液正常或蛋白有轻度增高，免疫球蛋白能增高。

3.血液检查血常规正常，血清肌酸磷酸酶活性正常或者轻度增高而其同工酶不高。免疫功能检查，包括细胞免疫和体液免疫均可出现异常。

4.CT和MRI脊髓变细（腰膨大和颈膨大处较明显），余无特殊发现。

5.肌肉活检可见神经源性肌萎缩的病理改变。

四、治疗

MND的治疗包括病因治疗、对症治疗和各种非药物治疗，必须指出的是，MND是一组异质性疾病，致病因素多样且相互影响，故其治疗必须是多种方法的联合应用，期望用单个药物或单种治疗完全阻断疾病的进展是不现实的。

当前病因治疗的发展方向包括兴奋性氨基酸毒性、神经营养因子、抗氧化和自由基清楚、新型钙通道阻滞剂、抗细胞凋亡、基因治疗及神经干细胞移植。利鲁唑具有抑制谷氨酸释放作用，能延缓病程。但对四肢无力、肌萎缩的患者帮助不大。

对症治疗包括针对吞咽、呼吸、构音、痉挛、疼痛、营养障碍等并发症和伴随症状的治疗，吞咽困难者应鼻饲饮食，有呼吸衰竭者可行气管切开并机械通气。

五、预后

运动神经元疾病的预后因不同的疾病类型和发病年龄而不同，原发性侧索硬化症进展缓慢、预后良好，部分进行性肌萎缩患者的病情可以维持较长时间稳定，但不会改善；肌萎缩侧索硬化、进行性延髓麻痹以及部分进行性肌萎缩患者的预后差，病情持续性进展，多于5年内呼吸肌麻痹或肺部感染。