一.

什么是腓骨肌萎缩症？

腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Toothdisease,CMT)又称为遗传性运动感觉性周围神经病（HereditaryMotorandSenoryNeuropathy，HMSN）,因最早由法国神经学家Jean-MartinCharcot、PierreMarie和英国神经学家Howad-HenryTooth于年同时系统地描述而得名。该病代表了一组临床和遗传异质性的周围神经系统疾病，发病率约为1/。临床特点以足内侧和腓骨肌萎缩、迟缓性肌无力，弓形足，运动神经传导速度减慢及轻微感觉障碍为特征，典型患者表现遗传性、渐进性和感觉性多发性神经病。该疾病病变严重程度变异大，即使在同一个家庭中可见到无症状和严重足下垂均存在的现象。

根据CMT电生理及疾病特点可将CMT分为脱髓鞘型（CMT1型）、轴索型（CMT2型）和中间型（intermediateCMT）。脱髓鞘型电生理表现为神经运动传导速度（MNCV）小于38m/s，周围神经活检显示有髓神经纤维减少，节段性脱鞘和髓鞘再生，甚者出现“洋葱球”样肥厚性改变；轴索型电生理表现为MNCV大于38m/s，复合肌肉动作电位（CMAP）及感觉神经动作电位（SNAP）波幅均降低，病理特点为轴索变性缺失；中间型CMT则兼有髓鞘型和轴索型的特点，MNCV介于25-45m/s之间。

二.

PMP22基因变异与腓骨肌萎缩症(CMT)

多种致病基因或位点与CMT相关，并呈现常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传及X连锁遗传，散发病例亦不少见。近年来对小鼠和人类的研究发现周围神经髓鞘蛋白22（PMP22）在该病的发病中起重要作用，高度支持了雪旺细胞异常学说。PMP22是一种主要在周围神经的雪旺细胞中表达，并参与外周有髓神经纤维髓鞘的形成的膜蛋白。HGMD?数据及相关文献[1]均显示该蛋白的重复、缺失、点突变可引起不同症状的遗传性运动感觉性周围神经疾病（见图1A、1B）。

1A.

1B.

图1:A.HGMD?数据库中变异类型在CMT不同分型的占比；1B.CMT不同分型的临床表现

三.

PMP22基因重复、缺失和点突变导致不同疾病

在PMP22相关CMT的中，17p11.2-12区段1.4Mb的重复（包含PMP22基因）为50%的CTM1A型的分子致病机制，而该区域的缺失可导致约80%与CTM1A型临床症状明显不同的遗传性神经病伴压力性麻痹（HNPP）[2-3]。17p11.2-12区段重复和缺失频繁发生是源于在PMP22基因两侧存在CMT1A-REP重复区域，这两个重复区域的不对等重组而导致疾病（图2），而PMP22点突变则使蛋白构象发生变化，影响与钙联接蛋白和RER1互作方式而导致PMP22蛋白滞留在内质网中，无法运输到细胞膜上[4-5]。同时也有文献报道[6]PMP22点突变可能产生显性功能获得或显性负效应，使得临床症状更为严重。因此可以看到部分点突变会比经典的重复变异引起的CMT临床症状更为严重（Dejerine-SottasDisease,CMT1E），但在HGMD?数据库中的点突变除了可导致严重表型的Dejerine-SottasDisease和CMT1E外，也可观察到表型较轻的HNPP。因此，PMP22基因变异对CMT疾病临床症状严重程度的影响，还有待于进一步对CMT疾病的临床分类及不同类型CMT患者中的PMP22分子变异类型等系统性研究。

图2

图p11.2-12区段的不对等交换产生重复/缺失

嘉宝PGT-M实例

周围神经髓鞘蛋白22(PMP22)的重复、缺失、点突变可引起不同症状的遗传性运动感觉性周围神经疾病，这些不同发病机制引起的疾病，目前均可以通过嘉宝PGT-M技术进行胚胎遗传学阻断。下面以我们的真实案例介绍。

临床信息

男方（II2）临床诊断为腓骨肌萎缩症患者，外院提示染色体17q12区域1.37Mb大片段重复变异（包含PMP22基因），男方父亲(I1)、男方姐姐(II1)、男方外甥（III1）有类似症状且存在相同变异，男女方之羊水(III2)也存在相同变异，男方母亲（I2）和女方（II3）未见相关变异未见相关临床表型。应夫妻要求行PGT-M助孕。

遗传咨询

该家系男方分子诊断结果与临床诊断结果相一致，符合腓骨肌萎缩症的临床特征。17q12区域1.37Mb大片段重复为腓骨肌萎缩症经典的分子致病机制，同时该家系男方父、男方姐姐、男方外甥均携带相同变异且与男方有相似的临床表型，该变异在家系中存在共分离的现象。综上，该家系符合行PGT-M的临床指征。由于该家系未保存羊水样本，按照嘉宝PGT-M送样标准，可送检男女双方、男方父母的外周血进行预实验以区分男方风险染色体。

检测结果

注：M0，M1表示女方正常染色体；F0表示男方风险染色体，F1表示男方正常染色体。