患者是一位50岁的中年女性，就诊前半年出现了声音嘶哑、言语含糊，伴有面部表情减少。就诊前3月，她的声音嘶哑和言语含糊更明显，且言语变慢，进食时出现吞咽困难，饮水呛咳；同时，家人发现她变得懒散，不愿做家务。就诊前1月，患者出现行走缓慢。

神经系统查体发现：神志清楚但精神萎靡，自发言语减少。面部表情减少。双眼上、下视不能，水平活动可。闭目、闭唇肌力差，露齿、鼓腮不能，伸舌肌力差，舌肌有萎缩，左侧更明显，左侧软腭低、悬雍垂偏右、两侧咽反射差。双侧掌颌反射阳性。抬头肌力差。左上肢肌张力增高，其余肢体张力正常；四肢肌力正常；腱反射活跃，双侧巴氏征阳性。深浅感觉正常。行走缓慢、左手联带动作减少。指鼻试验、快速轮替试验可以完成，后拉试验阴性，闭目难立征阴性。

病史小结：患者中年女性；隐袭起病，进行性加重，病程约一年；核心症状表现为：声音嘶哑、吞咽困难、饮水呛咳等球麻痹症状；认知行为改变，自发活动和言语减少等精神行为（语言）症状；眼球活动障碍、动作迟缓、肢体僵硬等帕金森样症状。

定位诊断：患者有皮层、脑干颅神经运动核团（面、舌咽、副、舌下）、锥体束、锥体外系受累，损害范围跨越空间分布，但是有选择性，以运动功能障碍为主。

定性诊断：首先考虑神经退行性疾病。像啥？存在延髓的上下运动神经元损害和肢体的上运动神经元损害，需要考虑延髓首发的ALS。但眼球上下视不能、动作迟缓如何解释？考虑进行性核上性麻痹（PSP）的话，面肌无力和舌肌萎缩又如何解释？此外还有认知功能障碍，看起来不那么简单!

此外，患者病程尚不长，累及多个系统，特殊的慢性炎症、免疫介导性疾病（诸如IgLON5抗体介导的脑病）以及副肿瘤综合征也不能除外，于是，我们完成了所有相关的实验室及辅助检查来寻找答案。所有的免疫、生化、副肿瘤、自免脑抗体（包括IgLON5），腰穿等实验室检查均未提示明显的异常，主要的辅助性检查结果如下：

肌电图：肢体及躯干未见明显神经源性损害；双侧面神经额支部分慢性轴索损害，双侧舌下神经核或舌下神经损害。

患者的认知功能评估如下：MMSE：20分（小学文化水平）。具体认知域损害评估中，患者的执行功能、记忆、视空间等多域累及；其中，语言功能测试：波士顿命名测试：11分/30分；词语流畅性测试（动物）：5个；额叶认知问卷：退缩，过度依赖，刻板行为等。相应检查结果提示患者的认知和语言功能存在严重损害。

我们对该患者进行了脑影像检查，其中头颅MRI提示中脑萎缩可能（图A）；脑11C-CFTPET检查（DAT）结果提示，患者的纹状体DAT显像下降（图B）；而脑18F-FDGPET检查结果提示，患者的脑葡萄糖代谢模式符合PSP代谢模式（图C）。

根据《中国ALS诊断和治疗指南》，患者仅有一个区域的上下运动神经元损害，可诊断为“临床可能的ALS”。但眼球垂直运动障碍在ALS中非常罕见，认知功能障碍也比较明显。按照国际运动障碍协会的PSP诊断标准，该患者的临床症状总结如下：O1：眼球垂直凝视麻痹；P0:后拉试验可以站稳；A2:帕金森症（少动-强直，轴性症状，左旋多巴抵抗）；C2:额叶认知和行为损害。同时符合影像学检查支持PSP诊断（IF1;IF2）。根据该标准，患者的临床诊断为：很可能的PSP-P，即表现为帕金森综合征的PSP。同时，需要注意的是：患者存在双侧面瘫，真性球麻痹的表现过于突出。同时我们也需注意，在该诊断标准中将某些罕见基因突变列作了可以排除的标准，如非MAPT相关的FTD基因等。

到这里，患者既像ALS，又像PSP，还有FTD的支持点，但哪个诊断都不能很好地涵盖病人的全貌。鉴于如此特殊的表型，尽管患者没有家族史，我们最终对患者进行了基因检测。结果提示，患者为TBK1基因p.Edel突变，该位点既往有多篇致病的报道。报道表型为ALS、FTD、ALS-FTD。至此，该患者的最终诊断为：TBK1基因突变所致的肌萎缩侧索硬化-额颞叶痴呆（ALS-FTD）谱系病。

小结：

额颞叶痴呆的临床症状是一个非常广泛的谱系，除了常见的行为变异型（bvFTD）、语义性痴呆（SD）、原发性进行性失语（PPA）外，还可以包括帕金森样、进行性核上性麻痹样、皮质基底节变性样症状等各种运动障碍症状，当然，患者也可以出现典型的ALS表现。

TBK1基因是ALS-FTD谱系病中第4位常见的致病基因。年，由德国和美国团队分别在家族性ALS队列中克隆出，其临床表型可以表现为ALS、FTD、ALS-FTD等。球部起病较为常见，锥体外系损害（如PD、PSP或CBS样表现）也有报道。国外文献中提及，晚发ALS-FTD出现锥体外系损害的需要筛查TBK1基因。TBK1p.Edel是目前报道频率最高的TBK1致病突变之一，该突变可导致TBK1蛋白表达水平下降至50%以下。

从本例患者的诊疗经历中，我们可以发现，FTD、ALS和PSP等疾病在致病机制、临床症状、脑改变等方面具有一定的重叠。TBK1基因突变可导致ALS-FTD谱系病，其临床表型异质性大，除了认知障碍外，还可以合并以往不常见的眼球活动障碍和锥体外系表现，需要我们注意识别。

参考文献

1.LiuFT,WangJ,ChenY.Lostdopaminergicbindingsinthecaudateofapatientwithfrontotemporallobardegeneration-motorneurondisease.JAMAneurology;77(11):-49.

作者简介：

刘丰韬，医院神经内科主治医师。主要从事帕金森病等运动障碍疾病的临床诊疗及基础研究。

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