运动神经元病是一种病因未明、主要累及大脑皮质、腩干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病，包括肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）、进行性肌萎缩、进行性延髓麻痹和原发性侧索硬化4种临床类型。ALS是运动神经元病中最常见的类型，一般中老年发病多见，以进行性加重的骨骼肌无力、萎缩、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现，生存期通常3～5年。

ALS的早期临床表现多样，缺乏特异的生物学确诊指标。详细的病史、细致的体检和规范的神经电生理检查对于早期诊断具有关键性的作用，影像学等其他辅助检查在鉴别诊断中具有一定价值。临床诊断过程中，确定上、下运动神经元受累范围是诊断的关键步骤，根据患者所出现症状、体征的解剖部位，通常将受累范围分为脑干、颈段、胸段和腰骶段4个区域。

一、临床检查

通过详细询问病史和体格检查，在脑干、颈段、胸段、腰骶段4个区域中寻找上、下运动神经元共同受累的汪据，是诊断ALS的基础。根据情况可选择适当的辅助检查以排除其他疾病，如神经电生理、影像学以及实验室检查等。对于在发病早期诊断的ALS，特别是当临床表现不典型或进展过程不明确时，应定期（3个月）进行随诊，重新评估诊断。

1.病史：是证实疾病进行性发展的主要依据，应从首发无力的部位开始，追问症状发展、加重以及由一个区域扩展至另一个区域的时间过程。注意询问吞咽情况、呼吸功能以及有无感觉障碍、尿便障碍等。

2.体格检查：在同一区域，同时存在上、下运动神经元受累的体征，是诊断ALS的要点。（1）下运动神经元受累体征主要包括肌肉无力、萎缩和肌束颤动。通常检查舌肌、面肌、咽喉肌、颈肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。（2）上运动神经元受累体征主要包括肌张力增高、腱反射亢进、阵挛、病理征阳性等。通常检查吸吮反射、咽反射、下颏反射、掌颏反射，四肢腱反射、肌张力，Hoffmann征、下肢病理征、腹壁反射，以及有无强哭强笑等假性延髓麻痹表现。（3）临床体检是发现上运动神经元受累的主要方法。在出现明显肌肉萎缩无力的区域，如果腱反射不低或活跃，即使没有病理征，也可以提示锥体束受损。（4）对患者进行随诊，动态观察体征的变化，也可以反映出疾病的进行性发展过程。

3.当病史、体检中发现某些不能用ALS解释的表现时，如病程中出现稳定或好转、有肢体麻木疼痛等，诊断ALS需慎重，并注意是否合并有其他疾病。

二、神经电生理检查

当临床考虑为ALS时，需要进行神经电生理检查，以确认临床受累区域为下运动神经元病变，并发现在临床未受累区域也存在下运动神经元病变，同时排除其他疾病。神经电生理检查可以看作是临床体检的延伸，应该由专业肌电图医生和技师完成，并依据明确标准进行判断。

1.神经传导测定：神经传导测定主要用来诊断或排除周围神经疾病。运动和感觉神经传导测定应至少包括上、下肢各2条神经。（1）运动神经传导测定：远端运动潜伏期和神经传导速度通常正常，无运动神经部分传导阻滞或异常波形离散。随病情发展，复合肌肉动作电位波幅可以明显降低，传导速度也可以有轻度减慢。（2）感觉神经传导测定：一般正常。当合并存在嵌压性周围神经病或同时存在其他的周围神经病时，感觉神经传导可以异常。（3）F波测定：通常正常。当肌肉明显萎缩时，相应神经可见F波出现率下降，而传导速度相对正常。

2.同芯针肌电图检查：下运动神经元病变的判断主要通过同芯针肌电图检查，肌电图可以证实进行性失神经和慢性失神经的表现。当肌电图显示某一区域存在下运动神经元受累时，其诊断价值与临床发现肌肉无力、萎缩的价值相同。（1）进行性失神经表现：主要包括纤颤电位、正锐波。当所测定肌肉同时存在慢性失神经的表现时，束颤电位与纤颤电位、正锐波具有同等临床意义。（2）慢性失神经的表现：①运动单位电位的时限增宽、波幅增高，通常伴有多相波增多；②大力收缩时运动单位募集减少，波幅增高，严重时呈单纯相；③大部分ALS可见发放不稳定、波形复杂的运动单位电位。（3）当同一肌肉肌电图检杏表现为进行性失神经和慢性失神经共存时，对于诊断ALS有更强的支持价值。在某些肌肉可以仅有慢性失神经表现，而无纤颤电位或正锐波。如果所有测定肌肉均无进行性失神经表现，诊断ALS需慎重。（4）肌电图诊断ALS时的检测范嗣：应对4个区域均进行肌电图测定。其中脑干区域可选择测定一块肌肉，如胸锁乳突肌、舌肌、面肌或咬肌。胸段可选择胸6水平以下的脊旁肌或腹直肌进行测定。在颈段和腰骶段，应至少测定不同神经根和不同周围神经支配的2块肌肉。（5）在ALS病程早期，肌电图检查时可仅仅出现1个或2个区域的下运动神经元损害，此时对于临床怀疑ALS的患者，需要间隔3个月进行随访复查。（6）肌电图出现3个或以上区域下运动神经源性损害时，并非都是ALS。电生理检查结果应该密切结合临床进行分析，避免孤立的对肌电图结果进行解释。

3.运动诱发电位：有助于发现ALS临床下的上运动神经元病变，但敏感度不高。

三、神经影像学检查

1.影像学检查不能提供确诊ALS的依据，但有助于ALS与其他疾病鉴别，排除结构性损害。例如，颅底、脑干、脊髓或椎管结构性病变导致上和（或）下运动神经元受累时，相应部位的MRI检查町以帮助鉴别诊断。

2.在ALS，MRI检查可以发现锥体束走行部位的异常信号。

3.某些常见疾病，如颈椎病、腰椎病等可与ALS合并存在，需要注意鉴别。

四、ALS的诊断标准

1.ALS诊断的基本条件：（1）病情进行性发展：通过病史、体检或电生理检查，证实临床症状或体征在一个区域内进行性发展，或从一个区域发展到其他区域。（2）临床、神经电生理或病理检查证实有下运动神经元受累的证据。（3）临床体检证实有上运动神经元受累的证据。（4）排除其他疾病。

2.ALS的诊断分级：（1）临床确诊ALS：通过临床或神经电生理检查，证实在4个区域中至少有3个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据。（2）临床拟诊ALS：通过临床或神经电生理检查，证实在4个区域中至少有2个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据。（3）临床可能ALS：通过临床或神经电生理检查，证实仅有1个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据，或者在2或以上Ⅸ域仅有上运动神经元受累的证据。已经行影像学和实验室检查排除了其他疾病。

五、鉴别诊断

在ALS的诊断过程中，根据症状和体征的不同，需要与多种疾病进行鉴别，常见的有颈椎病、腰椎病、多灶性运动神经病、平山病、脊髓性肌萎缩、肯尼迪病、遗传性痉挛性截瘫、副肿瘤综合征等。

六、ALS的治疗

尽管ALS仍是一种无法治愈的疾病，但有许多方法可以改善患者的生活质量，应早期诊断，早期治疗，尽可能延长生存期。治疗中除了使用延缓病情发展的药物外，还包括营养管理、呼吸支持和心理治疗等综合治疗。

1.延缓病情发展的药物：（1）利鲁唑（riluzole）：化学名为2-氨基-6（三氟甲氧基）-苯并噻唑，其作用机制包括稳定电压门控钠通道的非激活状态、抑制突触前谷氨酸释放、激活突触后谷氨酸受体以促进谷氨酸的摄取等。年法国开展的一项临床研究首次报道该药能够减缓ALS病情发展。年美国食品药品管理局批准力如太（rilutek）用于ALS治疗，该药是目前惟一经多项临床研究证实可以在一定程度上延缓病情发展的药物，用法为50mg，每日2次口服。常见不良反应为疲乏和恶心，个别患者可出现丙氨酸氨基转移酶升高，需注意监测肝功能。当病程晚期患者已经使用有创呼吸机辅助呼吸时，不建议继续服用。（2）其他药物：在动物实验中，尽管有多个药物在ALS动物模型的治疗中显示出一定的疗效，如肌酸、大剂量维生素E、辅酶Q10、碳酸锂、睫状神经营养因子、胰岛素样生长闪子、拉莫三嗪等，但在针对ALS患者的临床研究中均未能证实有效。

2.营养管理：（1）在能够正常进食时，应采用均衡饮食，吞咽困难时宜采用高蛋白、高热量饮食以保证营养摄入。（2）对于咀嚼和吞咽困难的患者应改变食谱，进食软食、半流食，少食多餐。对于肢体或颈部无力者，可调整进食姿势和用具。（3）当患者吞咽明显困难、体重下降、脱水或存在呛咳误吸风险时，应尽早行经皮内镜胃造瘘术（percutaneousendoscopicgastrostomy，PEG），可以保证营养摄取，稳定体重，延长生存期。建议PEG应在用力肺活量（forcedvitalcapacity，FVC）降至预计值50%以前尽早进行，否则需要评估麻醉风险、呼吸机支持下进行。对于拒绝或无法行PEG者，可采用鼻胃管进食。

3.呼吸支持：（1）建议定期检杳肺功能。（2）注意患者呼吸肌无力的早期表现，尽早使用双水平正压通气（Bi-levelpositiveairwaypressure，BiPAP）。开始无创通气的指征包括：端坐呼吸，或用力吸气鼻内压（sniffnasalpressure，SNP）＜40cmH2O（1cmH2O=0.kPa），或最大吸气压力（maximalinspiratorypressure，MIP）＜60cmH2O，或夜间血氧饱和度降低，或FVC＜70%。（3）当患者咳嗽无力时（咳嗽呼气气流峰值低于L/min），应使用吸痰器或人工辅助咳嗽，排除呼吸道分泌物。（4）当ALS病情进展，无创通气不能维持血氧饱和度＞90%，二氧化碳分压＜50mmHg（1mmHg=0.kPa），或分泌物过多无法排出时，可以选择有创呼吸机辅助呼吸。在采用有创呼吸机辅助呼吸后，通常难以脱机。

4.综合治疗：在ALS病程的不同阶段，患者所面临的问题有所不同，如抑郁焦虑、失眠、流涎、构音障碍、交流困难、肢体痉挛、疼痛等，应根据患者具体情况，给予针对性的指导和治疗，选择适当的药物和辅助设施，提高生活质量，加强护理，预防各种并发症。

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)是一种致死性神经系统退行性疾病，为运动神经元病(motorneurondisease，MND)中最常见的类型。

目前此病发病机制尚不完全清楚，病变同时累及上下运动神经元，其特征性表现为进行性加重的肢体无力、肌肉萎缩合并锥体束征，伴有言语不清、吞咽困难等延髓受累症状，呼吸肌受累可出现呼吸困难、夜间睡眠呼吸暂停，并最终出现呼吸衰竭。

5%-10%的ALS患者有家族遗传史，其遗传方式符合孟德尔遗传规律，可表现为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X染色体连锁遗传，但目前证实与ALS明确相关的基因仍非常有限。ALS具有明显的临床异质性，生存期不等。ALS患者最常见的死亡原因为呼吸衰竭，部分患者死于营养不良或吸人性肺炎。

ALS的发病率较低，各国发病率不一，为0.40-2.96人/10万人年，且目前ALS病因尚不明确，临床表现存在明显的异质性，各地使用的诊断标准不一，导致临床数据收集及统计较为困难，因此关于ALS的流行病学研究及病因学研究可能存在偏倚。基于人群的登记系统的建立以及新的研究方法的使用，在一定程度上使数据更加完善，并减少了研究巾的偏倚。

现就ALS的临床表现、分型、诊断标准、治疗等内容进行综述，并对ALS各方面特征与疾病预后的关系及目前的研究进展进行讨论。

一、临床表现

ALS的特征性临床表现为延髓及脊髓多节段上、下运动神经元同时受累。上运动神经元受累表现包括腱反射亢进、肌张力增高、肌肉痉挛等；下运动神经元受累表现包括肢体无力、肌肉萎缩、肌肉纤维颤动（纤颤）、腱反射减低或消失等；延髓受累表现为吞咽困难、言语不清、舌肌萎缩及纤颤等，少数患者可以在疾病早期出现憋气、活动后气短等呼吸肌无力表现，甚至以呼吸肌受累为首发症状。

患者最常见的主诉和首发症状常为进行性无力，部分患者可有感觉异常的主诉，但通常没有感觉异常的体征及辅助检查证据，膀胱和直肠括约肌功能保存完好。无力症状通常白单一脊髓节段单侧起病，随病情进展出现其他节段受累。其他不典型的首发症状可表现为体重下降、肌肉痉挛和纤颤但不伴有明显无力、性格改变、额颞叶认知功能障碍等。

二、临床分型

ALS存在多种分类方法，最常见的是按照起病部位及临床表现的不同，将ALS分为：(1)肢体起病型ALS(limh-onsetALS)，即上肢或下肢首先出现上、下运动神经元受累体征，此型占患者总数的70%；(2)延髓起病型ALS(bulbar-onsetALS)，即以言语不清和吞咽困难为首要表现，随后出现肢体受累症状，此型占患者总数的25%；

(3)原发侧索硬化(primarylateralsclerosis，PLS)，此型较为少见，表现为40岁以后起病，4年内仅有上运动神经元受累而不出现下运动神经元受累，4年内出现下运动神经元受累表现者诊断为以上运动神经元受累为主要表现的ALS(uppermotorneurondominantALS，UMN-D-ALS)；

(4)进行性肌萎缩(progressivemuscularatrophy，PMA)，此型仅有下运动神经元受累体征，并具有明显的临床异质性；(5)其他少见类型，如连枷臂综合征（flail-armsyndrome，FAS）和连枷腿综合征(flail-legsvndrome，FLS)，FAS和FLS均表现为症状和体征局限于肢体一个区域达12个月以上，而不出现其他区域受累的体征。

目前对于PLS和PMA是否为ALS的特殊表型尚存争议，但临床研究发现多数PLS和PMA患者随病情逐渐进展最终会出现上、下运动神经元同时受累表现，此时其临床表现与经典型ALS相同，因此部分学者认为PLS和PMA是ALS巾较为特殊的类型。

研究证实，各亚型之间生存期存在着差异，除生存期最长的PLS外，延髓起病型ALS生存期较短，肢体起病型ALS较长。部分研究指出，ALS特殊亚型如FAS、FLS或PMA生存期明显长于经典型ALS。文献报道，以呼吸肌无力起病是导致预后不良的重要因素之一。

一项对例英国ALS患者和例澳大利亚患者分别进行的长达14年和12年的随访显示，与肢体起病型ALS相比，FAS和FLS生存时间较长，5年生存率较高，Kaplan-Meier生存分析也证实，FAS、FLS、PMA生存期均显著长于肢体起病型ALS。

Forhes等对于苏格兰人群的研究同样证实，延髓起病者较肢体起病者生存时间短，而同时出现上、下运动神经元受累体征者较仅出现下运动神经元受累体征者的生存期短。Kihira等对日本人群的研究亦有类似发现。

三、诊断标准

世界神经病学联盟(worldfederationofneurology，WFN)在年首次提出了ALS的ElEscorial诊断标准，根据延髓、颈段、胸段和腰骶段有无上、下运动神经元受累的临床表现，将ALS分为确诊ALS、拟诊ALS、可能ALS和怀疑ALS4级。

为提高诊断的敏感性与准确性，WFN于年重新修订了ElEscorial诊断标准，并将其命名为AirlieHouse诊断标准，在该诊断标准中引入了实验室支持拟诊ALS的概念，将肌电图作为检测下运动神经元损害的重要手段。

随着对ALS认识的进一步深入和神经电生理检查的广泛应用，年又在ElEscorial诊断标准和AirlieHouse诊断标准的基础上，提出了Awaji-shima诊断标准，此诊断标准指出临床表现和肌电图表现在诊断下运动神经元损害方面具有同等重要的意义。

因此区分实验室支持拟诊ALS并无必要，故重新将ALS诊断级别分为确诊ALS、拟诊ALS和可能ALS，并认为在针电极肌电图出现慢性神经源性损害的前提下，束颤电位与纤颤电位和正锐波一样，均为肌肉失神经性改变的表现。

多数研究显示，不同的诊断级别是影响ALS预后的重要因素之一，确诊级ALS与其他诊断级别相比，患者生存期更短。但亦有研究提示，ElEscorial诊断标准和AirlieHouse诊断标准所得出的诊断级别并不能预测ALS患者预后。

关于诊断级别与ALS患者预后相关的原因，部分学者认为，无论在哪一种诊断标准中，达到确诊级别均需出现3段区域内上、下运动神经元受累的表现，提示患者就诊时疾病累及范围已较为广泛，因此预后较差

四、临床特征

1．发病年龄：目前普遍认为ALS的发病高峰年龄为50-75岁，但不同研究所报道的中位发病年龄并不一致，少数研究报道平均发病年龄在50岁以下。部分研究显示，ALS不同亚型间中位发病年龄存在差异，延髓起病者发病年龄较晚。多数研究显示，发病年龄越晚，患者预后越差，即发病年龄是ALS患者预后的重要预测因素之一。

但Bettoni等对意大利例患者的分析显示，年龄与预后并无明显的相关性。关于年龄与ALS患者预后相关的原因，目前仍没有一致的解释，因老年患者具有合并疾病较多、就诊较晚、误诊率较高、应用药物者比例较小等特点，而上述特点均可能对患者的生存期造成影响，故需要进一步研究区分究竟是年龄本身还是年龄相关的其他因素影响了ALS患者的预后。

2．性别：ALS发病率在不同性别之间存在着差异，男性高于女性，男女发病比例为1.1：1至3:1不等，而在ALS的特殊亚型FAS中，男性患者明显多于女性。Wijesekera等报道在延髓起病型ALS患者巾女性居多（男性：女性=0.9：1）。

近年来女性ALS发病率有上升趋势，原因可能有(1)女性生活方式和工作环境逐渐与男性相似；(2)女性吸烟人数增加；(3)各研究间实验设计方法及地域特征的差异等。对于性别与ALS预后的关系，不同研究间存在争议。

有研究显示，性别与ALS患者生存期无明显相关性，但另一些研究显示女性患者预后较男性患者差，还有少数研究则发现女性患者预后较好。这种研究间的差异与研究设计、地域分布及各地生活环境和生活习惯的差异等因素均有一定的关系，因此性别与ALS预后之间的联系还有待于更大规模的研究进一步证实。

3．诊断延迟时间：因各国及各地区间经济发达程度及医疗水平差距较大，因此不同研究所报道的ALS患者发病距确诊之间的诊断延迟时间存在着较大的差异。研究显示，欧洲不同地区的诊断延迟时间为-d，且延髓起病型与肢体起病型ALS诊断延迟时间的差异无统计学意义。

另一项研究显示，英国人群中FAS和FLS的诊断延迟时间最长（巾位数分别为24.8和27.4个月），延髓起病型诊断延迟时间最短（中位数为11.2个月），而肢体起病型ALS介于二者之间（中位数为14.7个月）。目前关于诊断延迟时间与ALS生存期的关系尚无统一的意见，多数研究显示，诊断延迟时间较短提示ALS患者预后不良，但也有研究显示二者无明显相关性。

诊断延迟时间较长者预后较好的现象可用症状出现距就诊时间较长提示疾病进展较缓慢，故患者就诊时间相对较晚来解释，但需排除：(1)医疗条件的差异；(2)行动不便、交通不发达等客观因素导致患者就诊困难；(3)误诊等原因。

4．生存期：多数研究显示ALS患者白发病至死亡的巾位生存时间为3-5年，但ALS具有明显的临床异质性，部分患者进展非常迅速，病程12个月，部分患者进展则极为缓慢，病程可个月甚至个月。

不同国家和地区所报道的生存时间存在明显的差异性，中国台湾人群中ALS患者的ff1位生存时间为66.6个月，Nalini等报道印度ALS患者中位生存时间为.8个月，Martinez等报道高加索人群中ALS患者平均生存时间为68.6个月，而Zoccolella等报道意大利人群巾ALS患者的生存期仅为28个月，0’Toole等29报道爱尔兰ALS患者从诊断到死亡中位生存时间为16.4个月。

各研究所报道的生存时间差异较大，除研究方法、数据处理及分析方法的不同之外，应考虑到人种、生活方式等方面的差异所造成的影响。生存时间受多种因素的影响，其中最为显著的影响因素为起病年龄、诊断延迟时间、起病部位、性别、诊断级别、治疗措施等。

Forbes等认为，高龄患者生存时间较其他患者明显缩短，其原因可能与高龄患者使用药物比例较低、就诊较为困难、合并疾病较多等因素有关。

五、治疗

利鲁唑是一种神经保护剂，可阻断巾枢神经系统内谷氨酸能神经通路，进而阻断谷氨酸能神经末梢上的电压依赖Na+通道，并激活G蛋白依赖的信号转导通路。目前利鲁唑是唯一经循证医学证据证实能够治疗ALS的药物，长期应用可明显延长ALS患者的生存期。

迄今为止，关于机械通气及胃造瘘能否改善ALS患者的预后尚存争议。随着对于ALS致病基因、发病机制及临床特征等方面认识的不断深入，相信会不断发现更加有效的治疗方法，以达到延长生存期、改善疾病预后、提高患者生存质量的目的。