血清尿酸水平与肌萎缩侧索硬化症的关系_肌萎缩专家

血清尿酸水平与肌萎缩侧索硬化症的关系

作者：段玉香樊东升

文章来源：中华医学杂志,,96(03)

摘要1

目的

探讨血清尿酸(UA)水平与肌萎缩侧索硬化症(ALS)的关系。

方法

检测年1月至年12医院门诊和住院例ALS患者和名性别、年龄匹配的健康体检者的血清尿酸(UA)、肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)水平，比较两组间的差异。

结果

ALS患者血清UA水平明显低于健康对照组[(±88)μmol/L比(±78)μmol/L，P0.01]，按照性别分组后差异仍有统计学意义(P0.01)。Logistic回归显示UA水平与ALS相关，是重要的危险因素。按照修订版神经功能评分(ALSFRS-R)总分和ALSFRS-R的线性变化率(ΔFS)分组，ALS患者血清UA水平差异无统计学意义(P0.05)。

结论

ALS患者血清UA显著低于健康对照组。血清UA水平与ALS病情严重程度、病程进展速度无关。

肌萎缩侧索硬化(ALS)发病机制仍不清楚，目前有多种学说，包括氧化应激[1]、兴奋性氨基酸毒性、蛋白异常聚集等。以往研究表明，尿酸(UA)作为天然抗氧化剂，对神经系统变性疾病包括阿尔茨海默病[2]、帕金森病[3]等具有一定的保护作用，并且发现UA水平的高低同帕金森病的病程、病情严重程度也有一定的联系。Keizman等[4]进行的病例对照研究发现ALS患者血清UA水平明显降低，但其样本量有限。本研究旨在进一步扩大样本量，探讨UA水平与中国汉族人群中散发ALS患者之间关系。

对象与方法1纳入与排除标准收集年1月至年12医院神经内科门诊和住院ALS患者例，经详细询问病史及神经系统、电生理学、影像学和相关实验室检查，根据修订的ElEscorial诊断标准[5]，均符合确诊(definite)或拟诊(probable)的ALS标准。

排除标准：因吞咽障碍进食困难者，未签署知情同意书，素食者，肾功能不全，痛风，服用影响尿酸水平的药物如利尿剂、抗精神病药物，最近3个月患急性传染病、外科手术、卒中、心肌梗死的患者。选取与ALS组患者性别、年龄相匹配的健康体检人员名为健康对照组，排除标准同ALS组，同时除外确诊的神经系统疾病。

2生化指标受试对象清晨空腹抽取肘静脉血，促凝剂促凝，美国BECKMANCOULTERAU全自动生化分析仪测定。UA检测采用尿酸酶比色法，Cr检测采用苦味酸法，BUN检测采用两点速率法。于1周后复测，取平均值。

3量表评分根据修订版ALS神经功能评分(ALSfunctionalratingscore，ALSFRS-R)[6]评定病情严重程度。根据文献[7]，以简化的诊断时的神经功能评分的线性变化率(ΔFS)来反映患者病情进展情况，即ΔFS＝(48－ALSFRS-R)/病程。

4统计学方法所有统计数据应用SPSS16.0软件分析，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验；计量资料以±s表示，经正态性检验后，两组均数比较采用t检验，多组均数比较采用方差分析。UA水平和ALS之间的相关性采用Logistic回归分析。以P0.01为差异有统计学意义。

结果1各组一般情况两组患者的年龄和性别差异无统计学意义(P0.05)，两组临床资料均衡，具有可比性(表1)。

表1

ALS组与健康对照组人口学及临床资料比较(±s)

2血清UA水平和ALS关系

注：a男性为χ2检验，其他指标为t检验；ALS：肌萎缩侧索硬化；UA：尿酸；Cr：肌酐；BUN：尿素氮ALS组血清UA水平较对照组明显降低，Cr水平也降低，差异有统计学意义(P0.01)，BUN水平也呈现降低趋势，但差异无统计学意义(表1)。按照性别分组后两组差异仍有统计学意义(P0.01,表2)。Logistic回归显示，以ALS为变量，引入年龄、性别、UA、Cr、BUN，结果显示UA水平与ALS相关，是重要的危险因素，UA水平每增加20μmol/L,OR值为0.85(95%CI：0.～0.，P＝0.)。

表2

ALS组与健康对照组不同性别血清UA水平比较

注：ALS：肌萎缩侧索硬化；UA：尿酸

按照性别分组比较ALS患者UA水平，差异有统计学意义(P0.01，表3)，但是正常人群UA水平也存在性别差异。按照年龄、诊断间期(ODI)分组比较ALS患者UA水平，差异无统计学意义(P0.01，表3)。本研究纳入球部起病病例数少(26例)，因此未能按照不同起病部位进行亚组分析。

表3

ALS患者不同亚组间血清UA水平比较(μmol/L，±s)

与Kimura等[8]相同，将ALSFRS-R总分以中位数38分为界人为分为4组：≥43分、42～38分、37～33分、≤33分，UA水平随分值降低而下降不明显，差异无统计学意义(P＝0.,表3)。

注：a为方差分析所得F值；ALS：肌萎缩侧索硬化；UA：尿酸；ODI：诊断间期

将ΔFS取中位数0.8/月为界分为两组，认为0.8/月的患者生存期较长，≥0.8/月的患者生存期较短[9]，比较两组UA水平并未随着ALS进展速度而增加，差异无统计学意义(P＝0.,表3)。

讨论有研究发现ALS患者血清UA水平降低[4,10]，因此血清UA可能成为研究ALS的重要观察指标。我们的研究排除了因进食困难导致的营养障碍对于血UA水平的影响，并检测了血Cr和BUN水平，排除了肾功能异常的患者，使得到的患者及对照UA水平更具可靠性。两次检测血清UA水平，取平均值，能够尽量减少相关因素干扰，真实反映UA代谢情况。

研究结果显示ALS患者较健康对照血清UA水平明显降低。Logistic回归结果显示UA水平独立于年龄、性别、Cr和BUN水平，高UA血症是ALS的重要保护因素。Keizman等[4]与Ikeda等[10]研究结果显示ALS组较健康对照UA水平显著减低。本研究扩大了样本量，在中国汉族人群中进一步证实这一结论。

ALS组UA水平较健康对照组低，推测可能与下列因素有关：

(1)ALS患者细胞内抗氧化系统受损，随着氧化损伤的水平不断升高，对抗氧化应激消耗的UA量增加，UA水平下降。

(2)ALS患者体内氧化应激水平增加，氧化自由基广泛产生，导致生物转化功能加速，体内含氮产物大量排出体外而引起血UA水平下降。

另外，相关细胞模型研究[11]显示UA通过使星形胶质细胞中EAAT-1蛋白(一种谷氨酸转运体)表达上调，刺激脊髓损伤神经元再生，保护脊髓神经元免受谷氨酸诱导的兴奋性氨基酸毒性反应。其研究结果支持UA能够保护神经元，减少神经元死亡。

对于UA水平是否与ALS疾病病情相关，目前尚无定论。Keizman等[4]研究结果显示UA水平随ALS疾病进展降低。而Chiò等[12]研究认为ALS患者UA水平与预后无关，与临床状态无关。ALS具有较大的临床异质性，ΔFS可以评估ALS患者的疾病进展速度，预测患者的生存期[9]。

但是我们的研究并未发现血清UA水平与ODI、ALSFRS-R及ΔFS评分具有相关性，认为血清UA尚不能评估疾病严重程度和进展速度。上述研究间的差异考虑与研究设计、地域分布、各国及各地经济及医疗水平差距有一定关系，因此，UA水平是否与ALS疾病病情相关尚需进一步研究证实。

ALS是一种进行性发展的致死性神经变性疾病，目前尚无有效地治疗方法。有研究表明，较高血UA水平与帕金森病[13]、多系统萎缩[14]及轻度认知功能障碍[15]等疾病的良好预后相关。Paganoni等[16]研究认为高UA水平与延长男性ALS患者生存期有关。

我们的研究提示高UA血症是ALS的重要保护因素。血UA在与自由基结合，消除过氧化物、羟基氧自由基等发挥抗氧化作用中消耗较多，提示一定范围内提高UA水平可以作为延缓ALS病情进展的安全易行的手段应用于临床。

中华医学杂志

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