肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosisALS)是一种选择性主要累及运动系统上下运动神经元的神经系统退行性疾病，病因以及发病机制不十分清楚，目前的研究认为ALS可能是遗传因素和环境因素复杂相互作用的结果。ALS的治疗同样是一个十分棘手的问题，至今尚缺乏有效治疗该病的药物，利鲁哩是目前唯一被证实能够延缓该病进展的药物，但这种药物并不能明显改善患者临床症状，而且其延缓患者生存期限有限。ALS病程通常较短，预后较差，绝大部分患者在起病后的3-5年后死亡。因此寻求一种有效治疗ALS的方法仍然是摆在广大研究者面前的巨大难题。而重复经颅磁刺激（rTMS）作为一种较新的治疗技术，也己经应用于ALS治疗的临床研究中。

ALS最主要的特点是选择性上下运动神经元均有受累，临床上以肌无力、肌萎缩和锥体束征等表现为特征。上下两级运动神经元在ALS发病过程中谁最先受到累及一直是争论的焦点。其中顺行性跨神经元变性机制认为皮层运动神经元的兴奋性毒性作用使前角细胞代谢发生障碍，而引发广泛下运动神经元迅速丢失，这一机制从临床、病理结果、功能影像学以及神经电生理研究中均得到证据支持。神经元的兴奋性毒性损伤机制是由于谷氨酸受体不当激活而使细胞外Ca2+内流过多，导致细胞内Ca2+超载而引发细胞损伤。研究发现ALS患者脊髓和皮层内的兴奋性氨基酸一谷氨酸代谢存在异常，其血和脑脊液中的谷氨酸水平明显高于常人，过高浓度的谷氨酸可能激活了谷氨酸受体而介导了神经元兴奋性毒性损伤过程。电生理研究也发现了ALS患者，尤其是早期患者运动皮层兴奋性是明显增高的，这些特点有别于许多单纯的下运动神经元受累患者的电生理改变。ALS患者电生理所表现出的异常增高的皮层兴奋性可能也是运动皮层神经元过度兴奋的结果，而神经元的过度兴奋可能会因此引发细胞毒性损伤。

调节皮层兴奋性是rTMS技术应用于ALS治疗的主要理念。rTMS技术可以增加或降低运动皮层兴奋性，而这种作用通常可以持续数分钟到数小时不等。低频率rTMS(≤1Hz)能够降低运动诱发电位(motorevokedpotential,MEP)波幅，抑制局部区域脑组织的兴奋性;而相反，高频率rTMS(5Hz)能够增加MEP波幅，提高该刺激区域脑皮层的兴奋性。目前对于其调节皮层兴奋性的作用机制仍然不明。由于这些作用与突触可塑性中的长时程易化和长时程抑制效应有诸多类似之处，因此推测rTMS调节皮层兴奋性可能是通过长时程易化或抑制起到作用。由于兴奋性毒性作用机制在ALS发病中重要地位，通过低频rTMS治疗抑制ALS患者异常增高的皮层兴奋性在理论上可能能够延缓ALS疾病进展，改善患者临床预后。而这种方法可能也是试图减少顺行性跨神经元变性作用以期达到改善ALS患者上下运动神经元功能的目的。

除了对皮层兴奋性的调节作用外，由于rTMS能够影响体内脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)表达水平，这一理论为rTMS应用于ALS治疗研究提供另一重要依据。BDNF是一种重要的神经营养因子，对于神经元细胞的存活、突触可塑性等方面作用非常重要。低频(1Hz)或高频(25Hz)rTMS均导致健康受试者血清中BDNF水平减低。然而高频rTMS却能够提高抑郁症患者血清中BDNF水平。由于抑郁症患者本身会出现血清中BDNF水平减低，而高频rTMS可能是通过这一机制来达到改善抑郁症患者临床症状。rTMS可能是通过调节脑内兴奋性及抑制性神经递质平衡而调节BNDF的表达或释放。目前rTMS对ALS患者的BDNF水平的影响研究较少，研究结果与预期结果并不一致。4例ALS患者经过低频rTMS(1Hz)治疗后，其血清中BDNF水平并没有明显变化;而高频rTMS（20Hz）导致血浆中BDNF水平出现一过性下降；而在另外一项临床试验研究中，具有皮层兴奋抑制效应的rTMS刺激模式治疗也并不能减低或升高ALS患者血浆中BDNF水平;或许是rTMS不会影响ALS患者BDNF表达水平，亦或许是血浆中BDNF水平并不能有效代表脑组织中BNDF水平。

BDNF需要通过结合其特异的原肌球蛋白受体激酶（tropomyosinreceptorkinase,TrkB)受体，激活细胞内信号转导途径，启动下游MAPK/ERKmitogen-activatedproteinkinase/extracellularsignal-regulatedkinase,MAPK/ERK)、PI3K/Akt(Phosphoinositide-3kinase/serine-threaninekinase,PI3K/Akt),PLC-γ(PhospholipaseC-γ，PLC-γ)等信号转导而发挥重要生理功能。对BDNF-TrkB信号转导通路影响也可能是rTMS应用于疾病治疗中另一机制。研究发现低频rTMS可以激活体外培养的海马神经元细胞内BDNF-TrkB信号通路，激活下游的MAPK/ERK,PI3K/Akt通路，这一机制可能能够解释海马神经元细胞经低频rTMS刺激后所表现出的树突和轴突突起增多、突触密度增加、突触后致密结构的增厚等一系列突触结构性改变。而更高频率rTMS(5Hz)刺激也同样可以使大鼠前额叶皮层和淋巴细胞内BDNF和TrkB结合增加而活化BDNF-TrkB信号通路，引起TrkB蛋白酪氨酸磷酸化以及下游的ERK2和PI3K活性增加等。BDNF-TrkB信号通路异常在多种变性性神经系统疾病中具有重要作用，包括阿尔茨海默病、帕金森病等。而在ALS患者脊髓内也存在TrkB介导的胞内信号通路异常，研究发现ALS患者脊髓内TrkBmRNA表达增加，但其磷酸化水平减低，因此，这一信号通路异常对于ALS发病过程也同样可能具有重要作用，也许通过rTMS活化BDNF-TrkB信号转导通路可能有助于ALS的治疗。而有关rTMS治疗ALS后BNDF-TrkB信号通路改变的研究目前比较匾乏。

rTMS在ALS治疗中研究现状

虽然rTMS技术治疗ALS患者的有效性还没有得到充分肯定，然而，初步研究结果表明rTMS在ALS疾病进展以及症状改善均具有一定作用。一项仅有4例ALS患者接受1Hz和20HzrTMS治疗研究，发现1HzrTMS治疗期间ALS疾病进展速度比治疗前稍微减慢，而20Hz治疗时疾病进展速率有所加快。这项初步试验研究提示低频rTMS治疗可能有助于改善患者预后，而高频rTMS可能出现相反的结果。然而，这其中的具体机制并不清楚;一种可能的解释是低频rTMS减低而高频的rTMS加重ALS患者异常增高的运动皮层兴奋性，导致完全不同的作用效果。而另外一项纳入10例ALS患者的小规模的临床对照试验研究表明刺激频率为5Hz的为期2周rTMS(20*15脉冲/天)干预可以暂时改善ALS患者的运动功能和生活质量，但这种作用持续时间并没有超过2周。然而这种介于低频和高频之间的中间频率刺激对于ALS患者长期病程作用并没有研究。

Theta-burststimulation(TBS)技术是一种改良的rTMS技术，采用较低的磁刺激强度即可诱发皮层兴奋性的改变。该方法的优点在于可以有效的提高或抑制运动皮层的兴奋性，而且其后效应比传统的rTMS持续时间更久。根据刺激方法差异，TBS对皮层兴奋性的作用可以达到两种完全截然不同的结果。其中一种是intermittentTBS(iTBS)，它可以提高刺激区域的皮层兴奋性;而另外一种是continuousTBS(cTBS)，它可以有效抑制刺激区域的皮层兴奋性。由于具有相对较长时间皮层兴奋性抑制后效应，cTBS技术也开始应用于ALS治疗研究。DiLazzaro等人的初步研究结果表明cTBS治疗可能延缓ALS疾病发展。在这项初步随机对照试验研究中，20例ALS患者随机分配到cTBS刺激组和假刺激组，并接受连续6个月，每个月连续5天的cTBS刺激或假刺激，通过ALS功能评定量表、徒手肌力测定和手部握力来评价疾病进展速度。结果表明，虽然cTBS刺激组和对照组ALS患者病情逐渐恶化，但是cTBS刺激组患者ALS功能评定量表评分恶化的速度较对照组减慢，表明cTBS刺激可能能够减慢ALS患者病情恶化速度。但是在另外两种评价指标中并没有发现两组患者存在明显差异。随后，为了评估更长时间cTBS对ALS疾病病程的作用，该研究团队又对20例临床确诊为ALS患者进行了一项长达1年的随机对照研究。结果发现，cTBS治疗组ALS患者病程进展速度、肌力变化情况与对照组相比并无明显差异〔49)。虽然长程cTBS对相对早期的ALS患者治疗可能具有一定疗效，但由于这项研究纳入的病例多为晚期较为严重的ALS患者，该研究的结论认为长程cTBS对晚期ALS患者疾病进展的作用有限，这可能与ALS病情进展速度可能并不是呈现为直线型有关。另外一项有关cTBS刺激治疗达2年多的1例ALS患者的研究报告发现在刺激治疗之前，ALS功能评定量表评分下降的速度是1分/月，而在cTBS刺激治疗早期(前12月)下降的速度是0.2分/月，而后期(最后14月)下降的速度为0.6分/月，这项研究表明长程的cTBS治疗ALS患者具有一定的效果，尤其是在病情早期。但由于这些研究样本量偏小，失访病例较多，而本身ALS临床异质性较大，其研究结论的可靠性需要进一步研究证实，以明确cTBS对ALS患者的治疗效果。

综上，初步研究证据表明rTMS技术可能能够延缓ALS疾病进展，为ALS的治疗提供一种新的治疗手段，这可能与其对皮层兴奋性以及BDNB-TrkB信号通路的调节作用有关。由于目前相关的较高质量的临床试验研究较少，其确切的治疗效果以及相关的作用机制需要研究进一步明确和阐述。