●单基因遗传病，不罕见的罕见病●

单基因遗传病是由单个基因缺陷所导致的疾病，是出生缺陷的重要组成之一。单基因遗传病大多数是罕见病，但我国的人口基数大，“任何的罕见病在中国都不罕见”。单基因遗传病种类繁多，如地中海贫血、遗传性耳聋、进行性假肥大性肌营养不良、脊髓性肌肉萎缩症等，目前已发现多种，综合发病率高达1/[1]，远高于我国唐氏综合征的发病率(1/)。

据流行病学统计，全球范围内单基因遗传疾病影响1%活产儿，占婴儿死亡率的10%以及儿科住院率的20%[2]。单基因遗传病是儿童畸形和残疾的主要原因之一，多数遗传性疾病没有有效治疗方案，且具有治疗费用高、终生性治疗的特点。

●预防出生缺陷，让隐性不隐形●

目前，致病基因明确的单基因病有多种，其中有0多种属于隐性遗传方式[3]。单基因病遵循孟德尔遗传定律，“携带者”是对隐性遗传方式而言，不表现与之相应的疾病，但会将其传递给后代，使其后代有较大的患病几率。对于常染色体隐性遗传病来说，当父母都为携带者，其每次生育下一代都有25%的可能会发病，50%的可能为携带者，25%为正常；对于X连锁隐性遗传病来说，当母亲为携带者，父亲正常情况下，其每次生育下一代都有25%的可能会发病，25%的可能为携带者，50%为正常。

●携带者筛查，出生缺陷防控新策略●

携带者筛查始于20世纪70年代，早期只针对某些地域、人种高发的遗传病进行筛查，如美国携带者筛查开展已有50年历史，早期筛查工作开展即是以种族为基础进行，例如犹太人的家族黑蒙性白痴（Tay-Sachs病）[4]，地中海人群的β地中海贫血病[5]，都显示出携带者筛查对出生缺陷防控的重要意义。随着人类基因组计划的完成，致病基因明确的单基因病数持续增加。同时，分子分析技术发展迅速，检测成本不断降低。此外，千人基因组计划的数据表明，普通人群中每个人都有可能携带2~5种遗传病的致病突变[6]。这些理论和实践基础使得开展遗传病筛查成为一种趋势。

国外关于携带者筛查的形势大好，年，美国妇产科协会（ACOG）发表协会意见，建议针对囊性纤维化（CF）、脊髓性肌萎缩症（SMA）、血红蛋白病、脆性X综合征等几种常见遗传病进行广泛筛查[7]。我国也有专家建议[8]，为了识别无症状的生育期携带者，评估其生育风险，有效降低出生缺陷，携带者筛查的目标人群定位于妊娠或计划妊娠的夫妻。同时，产前携带者筛查并不能替代新生儿筛查，但同样不能因新生儿筛查而忽略产前筛查的价值及重要意义。

●达瑞在行动，核酸飞行时间质谱全面助力●

随着研究数据的积累和分子检测技术的发展，携带者筛查的推广实施将迎来机会。同时，携带者筛查模式需要保持对于普通大众群体筛查检测的适用性，由于某些变异基因临床意义不明确，建议携带者筛查限用于目前已知基因型-表型关系明确的突变基因，以及需要具有良好的成本效益。

正是基于结合临床适用性和成本效益两方面考虑，达瑞生物借助核酸飞行时间质谱平台高于99%准确率、10ng低起始量、低成本常规试剂、8小时快速出报告、0.5h手工操作等特有优势，自主研发了针对携带者筛查的系列优生优育检测项目，如遗传性耳聋基因检测、G6PD基因突变检测、脊髓型肌萎缩症基因检测、地中海贫血基因检测等，以期研发适合中国国情的携带者筛查的技术平台，促进携带者筛查模式的有效建立。

遗传性耳聋

遗传性耳聋是指遗传缺陷所造成的听力损失。耳聋是较为常见的出生缺陷，据卫生部发布的《中国出生缺陷防治报告（）》显示，我国先天性听力损失的发生率为2‰~3‰。新生儿听力损失每年新增2~3万，一半由遗传因素导致，还有每年2~3万新增的迟发性听力损失儿童与遗传因素密切相关。人群中致聋基因突变携带率高，其中GJB2基因（OMIM*）突变的携带率为8%~9%，SLC26A4基因（OMIM*）突变的携带率为1%~2%，线粒体MT-RNR1基因（OMIM*56）突变的携带率为0.23%[9]。

脊髓性肌萎缩症

脊髓性肌萎缩症（Spinalmuscularatrophy，SMA）是两岁以下婴儿的头号致死遗传病，位列儿童致死性常染色体遗传病第2位。该病由于脊髓前角α运动神经元退化变性病变而表现为进行性、对称性肢体近端和躯干肌肉无力、瘫痪和萎缩，约80%的患儿在4岁前死亡。SMA发病率约为1/00-1/，现有研究表明中国人群携带率约为1/72-1/47。SMA是常染色体隐性遗传，主要的致病基因为SMN1（OMIM*）。在我国，SMA人群中约88%~95%为SMN1第7外显子纯合缺失，其余主要为1个SMN1基因缺失伴随另一个SMN1基因内的微小突变[10]。此外，疾病临床表型的轻重与修饰基因SMN2、NAIP、GTF2H2、H4F5有关[11]。

G6PD缺乏症

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphatedehydrogenase，G6PD）缺乏症是由于红细胞膜的G6PD缺陷，导致还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）生成减少，使得维持红细胞膜稳定性的还原型谷胱甘肽生成减少而不能抵抗氧化损伤，最终导致红细胞破坏并溶血的一种遗传病。G6PD基因（OMIM*）位于X染色体上，该病系X-连锁遗传病。我国G6PD缺乏症的分布呈现南高北低趋势，广东、广西、海南、云南、贵州等地区人群患病率高[12]。

地中海贫血

α-地中海贫血

α-地中海贫血（α-地贫，α-thalassemia）（OMIM＃）是由于α珠蛋白肽链的合成受到部分或完全抑制，导致血红蛋白合成不足而引发的遗传性溶血性贫血，呈常染色体隐性遗传，致病基因为HBA1（OMIM*）和HBA2（OMIM*）。α-地贫是世界范围内高发的单基因遗传病，大约5%的世界人口携带α-珠蛋白基因的变异。流行病调查显示，在我国携带率最高为海南（45.04%）、广西（19.11%）和广东（12.70%）三省，香港、台湾、福建、江西、云南、贵州等省区也是发病较高地区。在高发地区进行携带者筛查并实施大人群预防计划，能够显著降低α-地贫患儿的出生率[13]。

β-地中海贫血

β-地中海贫血（β-地贫，β-thalassemia）（OMIM＃）是由于β珠蛋白肽链合成减少或完全阙如，导致血红蛋白合成不足而引发的遗传性溶血性贫血。该病呈常染色体隐性遗传，致病基因为HBB（OMIM*）。流行病学调查显示，我国β-地贫携带率最高的三个省份为广西（6.66%）、海南（5.11%）和贵州（4.63%），广东、云南、香港、湖南、江西等地亦较高[14]。

单基因遗传病其致病基因存在多个突变位点、重复序列、高度同源假基因等特点，目前的检测技术在检测准确性和成本上较难达到很好的平衡。核酸飞行时间质谱平台兼具PCR技术的高灵敏度、芯片技术的高通量、质谱技术的高精确度和人工智能数据库的强大功能，是研发兼具针对性、可及性和经济性遗传病筛查产品的利器。

达瑞生物从推出NIPT、NIPTplus项目以来，一直聚焦于优生优育领域，坚持不断创新，从临床需求出发，不断优化和开发适合临床分子诊断的检测服务。现今国内对于携带者筛查的认识不足，适合中国人群的筛查模式尚不明确。未来发展中，达瑞生物期望在加强自身科学研究和临床服务能力的同时，与广大出生缺陷防控工作者一起，为构建完整的符合国情的出生缺陷防治体系贡献力量。

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