肌萎缩侧索硬化(amyotrophicLateralSclerosis，ALS)是一种选择性影响脊髓前角细胞、脑干运动神经核、皮质锥体细胞及锥体束的神经系统变性疾病，临床上可有肌肉无力、肌肉萎缩及锥体束征等上、下运动神经元同时受累的表现，该病为进行性病程，目前尚缺乏特效的治疗，预后较差，患者多死于呼吸衰竭，中位生存期仅为3-5年。越来越多的研究显示，ALS不仅可以累及运动系统，认知等其他功能亦可出现损害，而随着神经心理学、影像学、病理学及分子生物学等研究手段的丰富，人们对ALS合并认知障碍有了更深刻的认识，本文即对这方面研究现状及进展进行综述。

一、ALS认知障碍特点及诊断轴线

传统观点一直认为ALS仅选择性累及运动系统，并将ALS合并痴呆定性为“极其少见”。在年版ElEscorial诊断标准中，认知功能异常仍是ALS的排除标准。但后续研究发现ALS合并认知功能障碍者不在少数，Lund-Manchester研究组于年提出额颞叶痴呆(FTD)可以合并运动神经元病的病理特征，即为ALS与FTD等多种变性病关联的可能性提供了证据。年版ElEscorial诊断标准已经接受ALS患者可伴有不同程度的认知功能损害，人们开始认识到ALS是以运动系统为主、其他多个系统均可受累的神经变性病。从认知角度来看，目前可以将其分为合并痴呆的ALS及不伴明显痴呆的ALS。

1.ALS-痴呆综合征(ALS-D)：合并有痴呆表现的ALS患者称为ALS-D，这部分患者与单纯ALS相似，多于50岁后起病，男性略多于女性。绝大多数患者以痴呆症状首发，随后出现ALS表现，二者间隔时间可从数月至7年不等，平均2年左右。在认知方面，人格与社会行为改变为最为突出，可有欣快、冷漠、脱抑制及强迫行为等表现，神经心理学检查提示患者执行功能严重障碍，记忆与视空间功能在早期相对保留，即具有FTD的特点，故将这部分患者称为ALS-FTD，依据不同的诊断标准，其占ALS患者总数的5%-15%。另有部分患者以显著的失语症为首发症状，临床上易将其归咎于延髓受累造成的构音障碍，但详细的语言学检查发现患者语义错语、失命名、模仿语言等表现十分突出，提示语言障碍源于认知功能损害而非单纯运动系统损害，但尚不能明确这是否仅是失语型额颞叶变性的早期表现，因此目前仍未将“ALS-失语综合征”划作ALS-D的一个独立亚型。而以阿尔茨海默病(AD)特征起病的ALS-D极其罕见，目前仅见个案报道。ALS-D无力症状易最先累及延髓肌肉，肢体的无力症状亦以上肢为重，部分患者在疾病晚期仍可保留行走能力，其下运动神经元损害较上运动神经元更为明显，锥体束征与锥体外系体征少见。ALS-FTD预后较单纯FTD及ALS更差，其中位生存期与后二者相比分别缩短4年及1年左右，而以失语症或记忆功能损害为主要表现的ALS-D患者生存期与单纯ALS相似。

2.不伴明显痴呆的ALS：国外研究显示高达51%的ALS患者可能出现不同程度认知损害，并以执行功能损害最为突出，只是较为隐匿，多需通过神经心理学检查才能发现。但是ALS作为一种慢性致残性疾病，认知功能评价往往受限于患者的构音及肢体活动障碍，且疲劳、淡漠及情绪障碍因素都可能干扰认知评价的准确性，因此选择敏感且操作性强的量表至关重要。用于评价执行功能的检查有词语流畅性、Stroop色词测验、数字广度、轨迹测验、威斯康星卡片分类测验、Brixtom空间预测测验等，词语流畅性(包括语言流畅性与语义流畅性)及Stroop色词测验最为敏感，因为完成这些测验需要多个皮质纹状体环路的参与，任何一处的损伤均会影响测验任务的完成，但是Stroop对受试者构音功能要求较高，约有1/3患者由于无法完成，倒背数字广度可能不如上述测验敏感，但其对于ALS的认知障碍具有较高特异性和可操作性，仍被相关研究所推荐。额叶评价量表(FAB)是额叶功能的筛查量表，简便易行，耗时5-10min，早期多将其用于AD与FTD的鉴别，但结论不一，已有研究证实了其筛查ALS合并执行功能障碍的敏感性(92%-lOO%)和特异性(75%-%)，但FAB对患者的构音及肢体活动功能仍有一定要求，约20%的患者无法完成，因此其在ALS的应用前景有待证实。除执行功能外，另有文献报道ALS患者记忆力较健康对照有所下降但仍可以额叶受累来解释这一现象：因ALS患者主要表现为即刻回忆能力下降，延迟回忆尚可，这可能是由于额叶编码信息功能障碍所致，与AD以延迟记忆为主的缺损模式有着本质上的不同。语言方面，ALS患者的自发语言可有错语、语句长度下降及语句结构错误等多种异常，其在对证命名、概念性语义处理及句法理解等多项测试中的评分均有不同程度下降，目前认为ALS患者语言功能损害与执行功能相似，即在不同患者间呈现出从轻度障碍直至失语症的连续谱，但用额叶功能衰退似乎不能完全解释诸多语言错误，因此Tsermentseli等提出ALS认知损害可能超过额叶范畴。

行为方面，ALS患者可有淡漠、易怒、刻板及脱抑制等病理性行为，常用于评价ALS行为特征的规范化量表包括神经精神科问卷(NPI)，额叶行为问卷(FBI)，额叶系统行为量表(FrSBe)及剑桥行为问卷(CBI)等。除FrSBe包括自评和照料者评估两部分，其他量表仅有照料者评估部分。Achi等研究显示，针对ALS患者，CBI可能更加优于NPI:应用CBI评价ALS的行为特征，结果显示淡漠最为常见(56%)，其他频率较高的异常行为有刻板动作(20%)、脱抑制等(18%-27%)，l1%患者已符合FTD诊断标准。

3.ALS认知障碍诊断轴线及意义：多数学者认为ALS认知或行为改变主要源于额叶功能损害，在不同患者间可表现为程度轻重不一的连续谱，可从轻度认知或行为障碍直至FTD，为规范ALS认知功能研究，目前国际上多个工作组提出了诊断及分类轴线：单纯ALS(经仔细的神经心理检查无任何额颞功能受损证据)，ALS伴认知损害(ALSci，指至少一个认知功能领域受损，但未达到Neary等的诊断标准)，ALS伴行为损害(ALSbi)，ALS伴FTD(达到Neary等的诊断标准)，伴ALS样病理的FTD(指临床表现为FTD，同时病理上存在ALS样改变但生前却无相应症状)，ALS伴痴呆(指伴AD或血管性痴呆的ALS)。关于ALS认知与行为障碍研究不仅存在于理论层面，更有其实际意义，其可能增加照料负担、影响患者与照料者的生活质量并可能提示预后不良：近期，来自意大利和韩国的大样本研究均提示ALSci尤其是执行功能障碍者生存期短于单纯ALS，而不伴认知障碍的ALSbi生存期与单纯ALS类似，但关于其机制未能给出确切解释，这提示针对ALS的认知与随访研究仍属必要。

二、神经影像学

多项研究通过功能磁共振、FDG-PET或SPECT证实了ALS合并认知障碍者存在脑部激活下降或者低代谢等情况，这些改变主要位于中央前回运动区、运动前区、前额叶、海马旁回及岛叶等部位，从而从影像学角度为ALS运动系统病变及认知障碍提供了解释。功能影像学技术的快速发展为进一步精确定位ALS认知障碍相关脑区提供了支持：近期，通过IIC-氟马西尼-PET发现，ALS患者书写错误与前扣带回相关。ALS脑功能的研究并不局限于皮质，通过高角分辨率弥散成像(HARDI)技术能通过多种子纤维束追踪得到基于纤维束示踪的空间概率图，对交叉纤维束进行很好的显示。利用HARDI技术发现ALS患者许多与中央前回及中央后回相连的白质(扣带前回、上纵束、下纵束、下枕额束、钩状束)亦有受累，这种改变与FTD的弥散张量成像改变相似。有研究将随意操纵杆运动任务与fMRI相结合，结果ALS组在双侧感觉运动区向后至顶下小叶、向下至颞上回的广泛皮质较健康对照组激活增强，而在前额叶背外侧直至额叶的前部及内侧部皮质较对照组激活减低。

三、ALS-D的病理学与遗传学基础

从病理学上，可以将FTD分为tau蛋白阳性的FTD(FTD-tau)、泛素阳性、tau蛋白阴性的FTD(FTD-U)及肉瘤融合基因蛋白(FUS)的FTD。在ALS、FTD-U及ALS-FTD患者的神经组织中均可发现TAR-DNA结合蛋白(TDP-43)，这一病理基础为这一疾病复合体的存在提供了理论基础，因此目前将ALS、FTD-U及ALS-FTD视作同一疾病谱，即TDP-43蛋白病，TDP-43蛋白在神经系统沉积的部位与载量的差异可能造成了这一谱系疾病向不同方向分化。

ALS-FTD由于病例数相对较少，遗传学研究存在困难，而在部分家系可同时出现FTD、ALS及ALS-FTD多个病例，成为了相关研究的珍贵资源，目前已发现ALS-FTD可有常染色体遗传、伴性遗传及散发等多种遗传模式：Boxer等发现ALS-FTD可呈常染色体显性遗传，其在一爱尔兰家系中发现9号染色体上D及D9S区间的基因位点可能与该病相关。Deng等以一5代19人患病的家系为研究对象，发现了伴X染色体显性遗传的UBQLN基因突变可能导致fALS和ALS-FTD，功能学分析显示该突变可能导致泛素化蛋白降解障碍。在此基础上，近年来兴起的全基因组关联研究亦为探寻疾病的致病基因提供了技术支持，年两个研究组分别报道了9号染色体开放阅读框基因(C90RF72)可能与ALS及FTD相关，该基因内含子存在一GGGGCC六聚核苷酸序列，野生型基因该序列重复次数23次，而重复次数30次则可能导致疾病的发生。该基因由于在分子生物学水平上的解释了两种疾病的内在关联而日益收到重视：美国数据库显示12%家族型FTD和22.5%家族型ALS与此基因有关，而在欧洲人群中，这一比例更高，29%家族型FTD，46%家族型ALS和21%散发型ALS可能与此相关。C90RF72相关的ALS或FTD(C9ALS/FTD)具有特征性：这一组患者易进展成ALS-FTD，FTD表现为行为变异型，多有ALS或FTD阳性家族史，妄想等精神症状C9FTD中高发，常可作为携带者与非携带者的鉴别点;从影像学上看，一项FDG-PET研究显示C9ALS脑部受累范围与无基因突变患者相比更为广泛，而与ALS-FTD相比，C9ALS左侧颞叶呈低代谢，但这是否可为其精神症状提供解释仍有待证实;经免疫组化手段证实，C9ALS/FTD额叶、颞叶、海马及锥体系有TDP-43沉积，其另一病理学特征为在小脑可发现p62阳性、TDP-43阴性的包涵体，但这一发现尚未在所有患者中证实。

东亚患者遗传方式与欧美国家可能有所不同：我们之前研究未能发现任何一个国内的ALS患者携带C90RF72基因突变，其可能并非我国ALS及FTD患者的常见致病基因，国内其他研究团队及来自日本、韩国研究亦发现东亚ALS患者该基因突变率远低于欧美国家。与此同时，国内学者也进行了ALS认知筛查工作，ALS-FTD所占比例低于欧美国家(分别0%和2%)，目前来自国内的病例报道亦多为散发，罕有家族史阳性者，C90RF72基因的低阳性率在一定程度上解释了国内ALS-FTD患者比例较低的原因，并提示我们这一系列疾病在不同人种间可能存在较大差异，国人乃至东亚地区ALS-FTD的致病基因仍有待进一步探索。

关于ALS-失语综合征的临床病理报告较少，且结论不一。基于这些证据，尚不足以肯定ALS-失语综合征是一独立的临床亚型，仍需后续多中心大样本量的临床病理研究对其进行完善。

综上，ALS是以运动为主，但应重视认知功能的改变，同时利用先进的病理学与分子生物学技术可能为进一步探寻疾病的本质提供一定的线索和依据。

参考文献略

作者：崔博崔丽英李晓璐

来源：中华医学杂志年8月19日第94卷第31期