首都医科大学王可董林张曦王晓民

(综述节选)

神经退行性疾病，例如帕金森病(Parkinson’sDisease，PD)、亨廷顿病(Huntington’sDisease，HD)、肌萎缩侧索硬化症(AmyotrophicLateralSclerosis，ALS)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease，AD)、多发性硬化症(MultipleSclerosis，MS)、朊蛋白病(PrionDisease)，逐渐被认识到与多巴胺代谢失常有关。多巴胺代谢包括合成、储存、释放、降解和重摄取等过程，代谢的失衡经常表现为多巴胺含量、多巴胺受体表达、多巴胺转运体表达水平的改变，与这些疾病的发生发展存在着密切的联系。围绕多巴胺代谢通路研究产生的一系列药物已经进入临床应用，并取得了可喜的疗效。

1.帕金森病(PD)

帕金森病是第一种由于单一神经递质减少而被发现的大脑疾病。年，OlehHorynekiewicz发现帕金森病患者大脑纹状体的多巴胺缺失。随后人们逐渐发现大部分帕金森病患者黑质致密部的多巴胺能神经元发生变性。因为多巴胺不能通过血脑屏障，针对病人脑中的多巴胺缺失，WalterBrikmayer、OlehHorynekiewicz、GeorgeCotzias等研究发现多巴胺的前体物质L-Dopa(左旋多巴)能有效地改善帕金森病症状，确立了多巴胺在帕金森病及其相关疾病的核心地位。

由于多巴胺在帕金森病发病中的核心地位，维持多巴胺稳态的相关分子相继成为药物靶点。多巴胺的体内代谢主要是通过单胺氧化酶-B(MAO-B)、儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶(COMT)等进行，这些酶的抑制剂能减少多巴胺的降解，从而起到治疗帕金森病的作用。MAO-B抑制剂司来吉兰(Selegiline)已经成为治疗帕金森病的主要药物之一，也是目前获准在国内治疗的MAO-B抑制剂。近来，一种新的MAO-B抑制剂——雷沙吉兰(Rasagiline)已获得欧洲药品评估署顾问委员会批准，但仍在等待美国食品与药品管理局(FDA)批准。多巴胺受体激动剂可绕过变性的神经元，直接刺激突触后多巴胺受体，减慢多巴胺的合成，减少自由基的生成，保护残存的黑质神经元。多巴胺受体激动剂还可能具有潜在的神经保护作用，能减少L-Dopa带来的毒性，改变帕金森病的自然病程。近年研究发现，麦角类多巴胺受体激动剂的使用会有导致心脏瓣膜纤维化的风险而受到限制，而新进合成的非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索，不仅具有神经保护作用，且能改善帕金森病患者的抑郁症状。罗替戈汀通过“皮肤补丁”的方式可持续稳定地释放，可对纹状体多巴胺受体产生稳定性刺激，可有效避免运动波动和异动症，其使用拓展了帕金森病治疗药物的数量和潜在的给药途径。

长期服用左旋多巴会产生严重的副作用，早期主要集中在胃肠道和心血管，长期服药后，疗效减退，并出现运动波动、异动症或精神症状。对于帕金森病，找到一种新的治疗手段或方法是当务之急。针灸治疗作为我国传统医学中的瑰宝，已经得到了世界多数国家的认可，成为现代替代医学的重要力量之一。资料显示，40%以上的帕金森病患者都会选择针灸作为替代疗法以改善症状。长期针灸治疗后，70%～80%的患者可以改善运动症状和睡眠、情绪等非运动症状，并且未发现任何毒副作用。王晓民组的工作表明，Hz电针治疗对SNc区多巴胺能神经元具有神经保护作用，能明显提高其存活率，其机制可能与Hz电针能增加内源性神经营养因子GDNF的表达，提高内源性神经营养因子BDNF的活性有关。此外，发现Hz电针对帕金森病大鼠损伤侧多巴胺含量无明显影响，提示其机理可能是通过对基底神经节环路的调节作用而实现的。

近年来，中药及针灸均在治疗帕金森病动物模型中取得了很好的效果，它们在使用的过程中不仅发现可以缓解帕金森病动物的运动症状，同时还可以减少黑质多巴胺神经元的丢失，可能为帕金森病患者提供新的治疗策略。

2.亨廷顿病(HD)

亨廷顿病是由亨廷顿蛋白多聚谷氨酰胺序列延长所致的神经退行性疾病，主要的临床表现是舞蹈样症状，并伴有认知障碍和精神异常。与大多数神经变性疾病一样，亨廷顿病缺乏特异性的治疗方法，目前主要采用对症治疗以及针对不同发病机制环节的治疗方法。Huot等用尸体免疫组化的方法发现亨廷顿病人的纹状体内酪氨酸羟化酶阳性的中等多棘中间神经元存在严重的缺失。若干研究也表明亨廷顿病中黑质纹状体通路突触前多巴胺系统发生改变，包括囊泡转运体、多巴胺转运体结合水平的降低，酪氨酸羟化酶生物活性的降低。

丁苯那嗪(tetrabenazine)作为多巴胺抑制药，已通过美国食品与药品管理局的审批。该药能可逆性抑制2型人囊泡单胺转运蛋白(VMAT2)，导致突触囊泡对于单胺的摄取减少和单胺储备的耗竭，能够改善舞蹈样动作和减少纹状体神经元缺失，其有效率可达80%以上。可见，减少多巴胺产生的药物会是治疗亨廷顿病，改善症状的一种新途径。

3.肌萎缩侧索硬化症(ALS)

肌萎缩侧索硬化症是一种累及上运动神经元(脑干、大脑、脊髓)和下运动神经元(颅神经核、脊髓前角细胞)及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的渐进性的神经退行性疾病，也称路格瑞氏症或渐冻人症。ALS是一种多系统疾病，其神经退行性病变可扩大到黑质，苍白球和丘脑。黑质区域是大脑多巴胺能投射发出的主要区域，因此ALS的发病或者进程与脑内的多巴胺递质和多巴胺能神经元有直接的联系。年，Borasio等首次报道了ALS病人多巴胺能的缺陷。他们采用多巴胺转运体成像对18个ALS病人和11个年龄相同的正常人对比后，发现ALS病人的纹状体的多巴胺转运体显著减少。

利鲁唑是目前临床上用于治疗ALS病人的最常用药，研究者发现利鲁唑对于MPP+损伤的原代多巴胺神经元的死亡有显著的剂量依赖性保护作用。该研究提示利鲁唑对ALS病人的治疗作用可能通过大脑的多巴胺系统发挥作用。年，Vogels等报道，散发的ALS病人D2受体显著减少，且认为这种减少与纹状体的神经元退行性病变有关。年，Buttarelli等报道了ALS病人的外周血单核细胞的多巴胺转运体显著减少，表明ALS病人除了脑内的多巴胺系统受到影响外，外周细胞的多巴胺系统也受到损伤。采用一种多巴胺D4受体拮抗剂(L，)可显著地延迟运动缺陷的发生，减缓SOD1转基因ALS小鼠的疾病进展，从而增加小鼠的生存时间。这些研究发现表明，多巴胺能系统可能在ALS的发生和发展中扮演了重要的角色，继续对这方面进行深入研究，对于阐明ALS的病因和开发ALS的防治策略具有重要的意义。

4.阿尔茨海默病(AD)

阿尔茨海默病是发生在老年人群中的最常见的神经变性病，标志性病理变化为神经元外的神经炎性斑、神经元内纤维缠结，受累脑区主要为皮层和海马，受累细胞主要为胆碱能神经元，以及相关脑区乙酰胆碱的减少。阿尔茨海默病人的尸检发现纹状体、杏仁核、黑质、扣带回、中缝核等部位多巴胺含量及L-DOPA和代谢物均有降低。其他的研究也发现颞叶皮层多巴胺有降低，而在前额叶皮层却没有明显改变。在阿尔茨海默病人的脑脊液和尿液里多巴胺的含量也有降低，并且与病程有明显的相关性。在一项研究里发现阿尔茨海默病人尸检D1受体在壳核和海马齿状回都有降低，而在黑质没有降低。但是在另一项研究里壳核D1受体没有变化，而D2受体却显著下降。在皮层里D1、D2、D3、D4下降，而D5受体明显上升。通过PET对阿尔茨海默病人的检测也证实，纹状体内D2受体的表达是下降的。在阿尔茨海默病转基因动物模型里，海马中多巴胺含量也是降低的，补充多巴胺能够改善阿尔茨海默病动物的记忆。

临床研究表明应用多巴胺摄取抑制剂利他林能够明显的改善阿尔茨海默病人的淡漠症状。这些在阿尔茨海默病病人及模型上关于多巴胺的研究给治疗阿尔茨海默病的症状带来了启示。

5.多发性硬化症(MS)

多发性硬化症是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病，病理改变为大脑和脊髓的神经髓鞘斑块性的破坏，进而影响神经轴突信号传递。多发性硬化症的病因不明，可能涉及到基因易感性以及非基因因素，例如病毒感染、代谢紊乱，以及环境因素，目前倾向属于自身免疫相关性疾病。

自身反应T淋巴细胞作为效应和调节细胞在多发性硬化症的发病过程中起着关键作用，髓鞘特异性的CD4+(Th)细胞能够通过血脑屏障，特异性损伤大脑和脊髓的髓鞘，从而损害了中枢神经元。然而有趣的是，在参与多发性硬化这种疾病的外周循环淋巴细胞Th1及Th17中，不仅发现多巴胺受体介导的通路出现了异常，而且儿茶酚胺合成酶的表达也被下调。另外，除了外周循环淋巴细胞外，调节性T淋巴细胞(RegulatoryTcells,Treg)也持续表达D1以及D2样的多巴胺受体以及儿茶酚胺合成酶，并且他们自身也能够合成大量的多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素。而这些以多巴胺为代表的儿茶酚胺的释放则导致Treg依赖性的抑制效应T淋巴细胞的增殖下调，从而下调了Treg的功能，影响了MS的免疫调节作用。除了T淋巴细胞外，作用于自身免疫的NK细胞、脾细胞、巨噬细胞、B细胞以及小胶质细胞都可通过自分泌和旁分泌的方式释放多巴胺，并且通过自身受体，对细胞功能进行调节。上述提示，以多巴胺为代表的儿茶酚胺以及它们的受体在MS发病过程中起着至关重要的作用。

6.朊蛋白病(PrionDisease)

朊蛋白病是一组具传染性朊蛋白所致的以脑海绵状变性为病理特征的致命性中枢神经系统变性疾病，临床大多表现为渐进性的痴呆、共济失调及肌阵挛等。克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease，CJD)是最常见的人朊蛋白病，其临床表现为进行性痴呆、帕金森综合征、共济失调、肌阵挛，可伴有锥体系及锥体外系症状，因而推测多巴胺能支配的黑质纹状体通路可能对克-雅氏病中帕金森样症状的产生有重要的作用。

动物研究发现在3种朊蛋白病小鼠品系RML，A和22L中多巴胺的含量在纹状体区域均有所下降，但在其他脑区并未发现有明显变化。而通过IFP-CITSPECT成像技术对可能的克-雅氏病病人多巴胺转运体DAT的检测，提示纹状体突触前多巴胺的减少。另一临床研究报道，一例早期快速轻度认知功能减退的变异型克-雅氏病病人DAT-SPECT检测，结果发现严重的多巴胺减少，且影响尾状核头部及豆状核，但是这些情况并不多见，尚需更多的案例来证实。这些研究都提示我们，多巴胺与朊蛋白病的运动症状有关，而观测多巴胺的变化可能对我们研究朊蛋白病的运动症状的发生机制有所帮助。

7.展望

近年来对神经退行性疾病的广泛研究结果表明，多巴胺的缺失与神经退行性疾病有着密切的联系，左旋多巴的替代治疗可以短期内缓解病人的运动症状，但是长期应用会有一定的副作用。因此，对多巴胺生理及病理生理机制的研究以及如何有效实现多巴胺治疗的特异性是目前的研究热点之一。另外，在多发性硬化症方面的研究报道提示，多巴胺参与了外周免疫细胞和大脑小胶质细胞的功能调节，未来探索多巴胺在免疫细胞功能调节方面的机制是一个新的方向。

（文献来源：生命的化学,,34(2):-）

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