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补体系统与相关疾病 补体系统是人初始免疫的重要组成，是补充抗体活性的血清成分，主要由肝细胞和巨噬细胞产生，辅助特异性抗体使细菌溶解。补体激活途径主要包括三条：经典激活，凝集素激活和旁路激活。 经典激活（Classicalpathway）：抗原抗体复合物结合C1q启动。 凝集素激活（Lectinpathway）：感染早期，机体炎症反应诱导肝细胞释放急性期蛋白MBL，C反应蛋白等。 旁路激活（Alternativepathway）：病原微生物直接从C3激活。 三种途径具有共同的末端通路，C2-C9裂解产生活性片段，形成膜攻击复合物MAC进而溶解细胞。 图1补体激活途径 虽然补体系统可以帮助机体抵抗病原入侵和感染，但其失衡也参与了大量炎症性和自身免疫性疾病，其中，肾脏对补体介导的损伤具有明显的敏感性。补体参与病理过程的几大主要表现为： 过量触发因素累积：脓毒症中PAMPs和创伤中DAMPs过度积累 异物：血液透析中使用的透析袋大量激活补体 补体基因和蛋白质的变化：包括阵发性夜间血红蛋白尿（PNH），老年性黄斑变性（AMD），非典型溶血性尿毒综合征（aHUS），C3肾小球疾病（C3Gs）等。在aHUS中，旁路激活途径组分中一个或多个基因改变增加易感性，并且大约60%的患者发现了导致补体调节失调的基因异常；对于C3Gs，自身抗体稳定C3转化酶，导致体内循环存在大量活性C3片段，引发肾小球肾炎。 免疫复合物沉积：IgA肾病和狼疮性肾炎。IgA肾病中，IgA发生异常糖基化，被自身抗受体识别结合，导致肾小球免疫复合物沉积，激活补体。 图2补体相关疾病 补体药物研究进展近十几年来，针对补体的药物逐渐受到重视。 年，FDA批准了补体领域第一个药物，其为针对C5的补体特异性药物，依库珠单抗（eculizumab，SolirisTM，AlexionPharm），用于治疗罕见病突发性睡眠性血红蛋白尿症PNH，并随后将适应症扩展为aHUS，乙酰胆碱受体自身抗体阳性的广泛性重症肌无力（gMG），以及水通道蛋白AQP4自身抗体阳性的视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）。 紧随其后的年，重组血浆丝氨酸C1脂酶抑制剂C1-INH（Cinryze）获批用于遗传性血管水肿，尽管C1-INH不是一种严格的补体特异性药物，但其发现推动了几项针对经典激活和凝集素激活途径的联合靶向临床实验治疗。 因此，目前为止，补体领域临床获批药物仅有一款SolirisTM，包括其优化后的长效版本raculizumab（UltomirisTM，AlexionPharm），显然不能满足临床需求。目前临床开发的补体药物种类主要为多肽和单克隆抗体，个别为小分子和SiRNA，多为孤儿药，其中绝大多数适应症为罕见病。 表格1临床在研补体药物汇总（截止年4月） 机制分类 靶点 药物 公司 药物种类 临床阶段 适应症 阻断效应因子 C3 AMY- Amyndas 非聚乙二醇化肽 Ib ABO血型不合的肾移植 IIa 血液透析引起的炎症 IIa 牙周病 IIa C3肾小球病 IIa 阵发性睡眠性血红蛋白尿 Pegcetacoplan Apellis PEG化肽 III II 自身免疫性血解性贫血 II C3肾小球病 C5 Eculizumab Alexion 单抗 III 肾移植/抗体介导的排斥反应， I/II（终止） ABO血型不合的肾移植 I/II 阳性交叉配型（抗人白细胞抗原）肾移植 III 复发性视神经脊髓炎 III 移植相关TMAs II 眼科疾病 Zimura OphthotechCorp RNAaptamer II Tesidolumab Novartis 单抗 II II 阵发性睡眠性血红蛋白尿 SKY5 Roche 单抗 I/II Pozelimab Regeneron 单抗 I ABP Amgen 单抗 III SB12 SamsungBioepis 单抗 I Cemdisiran Alnylam SiRNA II Coversin AkariTherapeutics 蛋白质 II/III II/III aHUS Zilucoplan UCB/RaPharmaceuticals 多肽大环 III gMG III 阵发性睡眠性血红蛋白尿 II 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 Ravulizumab Alexion 单抗 III aHUS I/II gMG C5a IFX-1 InflaRx 单抗 II 脓毒症 IIb 化脓性汗腺炎 C5aR1 Avacopan ChemoCentryx 小分子 II aHUS III 抗中性粒细胞浆受体相关性血管炎 II C3肾小球病 IPH InnatePharma 单抗 I/II 肿瘤 FactorD Lampalizumab Genetech Fab III 眼科疾病 ACH- AchiHion 小分子 II C3肾小球病 FactorB LNP Novartis 小分子 II II 阵发性睡眠性血红蛋白尿 FactorH ACH- AchiHion 小分子 II Properdin CLG Alcon/Novartis 单抗 II 眼科疾病 FB IONIS-FB-LRx IonisPharmaceuticals/Roche PEG化肽 III 眼科疾病 阻断转化酶 C3/C5 Mirococept MedicalResearchCouncil 蛋白质 II 肾缺血再灌注损伤 TP10 AvantImmunotherapeutics 蛋白质 II 心肌梗死 阻断补体激活 C1s/r C1-INH Cedars-SinalMedicalCenter 蛋白质 II 肾缺血再灌注损伤 RadboudUniversity III 脓毒症 Sanquin/UMCUtrecht I/II 外伤/全身炎症反应综合征 Cedars-SinalMedicalCenter III 肾移植/抗体介导的排斥反应 C1s Sutimlimab Sanofi/Bioverativ 单抗 II 自身免疫性血解性贫血 MASP2 Narsoplimab Omeros 单抗 III aHUS III 移植相关TMAs III IgA肾病 II C3肾小球病 DR5 GEB GenMab HexaBody I/II 肿瘤 1.Eculizumab在所有在研药物中，我们着重
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