神经科的那些病例（5）--快速进展性肢体

作者：福建医院神经内科邹漳钰

神经科的那些病例（1）--姿位性震颤伴构音不清的中年男性

神经科的那些病例（2）--头痛伴弥漫脑膜强化的青年男性

神经科的那些病例（3）--急性全身肌无力的女孩

神经科的那些病例（4）-双下肢无力缓慢进展的中年女性

最初出现右下肢无力、跛行、上下楼梯困难，1个月后出现右上肢无力，伴右下肢萎缩，无肉跳；右边肢体无力延续加重，伴肌肉明显萎缩，无肢体麻痹。出身史正常，既往史无特殊，父母身体健康，否认近亲婚配史，否认遗传病家族史。

体格检查：神清，言语清晰，对答切题，定向力、记忆力和计算力正常，无舌肌萎缩及纤颤，舌肌顶颊肌力5级，其余颅神经未见阳性体征，颈软，四肢肌张力正常，右上肢近端肌力4级，远端肌力3级，右下肢近端肌力4级，远端肌力3级，左边肢体肌力5级，双侧下颌反射活跃，四肢腱反射亢进，双侧掌颏反射阳性，两侧Babinski征、Chaddock征阳性。四肢深浅感觉检查正常。

定位诊断思路见下图：图1

定性诊断思路如下图：图2

病人神经传导测定示上、下肢周围神经运动和感觉传导均正常，针极肌电图呈广泛神经源性伤害（脊髓颈段、胸段、腰骶段安排肌肉都可见大量自发电位和宽时限、高波幅的MUP），进一步行血生化示CKIU/L（参考值22-IU/L），血甲状腺功能、自身免疫抗体、肿瘤标志物、副肿瘤抗体均正常，脑脊液常规、生化、细胞学正常，肺部CT、腹部彩超等检查未见明显异常，颈椎、腰椎MRI未见明显异常，颅脑MRI见双侧中脑大脑脚和内囊后肢T2序列、FLAIR序列高信号（见图3）。

详细的辅助检查排除其他鉴别诊断后，斟酌ALS的诊断，鉴于患者病发年龄小，病情进展迅速，症状不典型，行ALS相干基因检测发现FUS基因已知的致病突变基因突变，患者的父母未检测出该突变，证实该突变为新发（denovo）突变。

该患者病情进展迅速，病发1年即四肢瘫痪，生活不能自理，病发2年后死于呼吸衰竭。

终究诊断：少年型肌萎缩侧索硬化（FUS基因突变）

基于本病例的问题：

1、ALS见于哪一个年龄段的人群？

流行病学资料显示ALS的发病率随着年龄增加而升高，病发高峰是岁，75岁后发病率下落。但是ALS并不是只见于中老年人，文献报导中最小病发年龄仅为4岁，最大病发年龄89岁。一般而言，家族性ALS的病发年龄要比散发性ALS更小，近年来随着基因检测的临床运用，愈来愈多携带基因突变的家族性和散发性少年型ALS见诸于报导。因此，不能由于病发年龄小而排除ALS的诊断。

2、少年型ALS的主要致病基因与成年起病的ALS的致病基因有何区分？

遗传学研究发现，成年起病的家族性和散发性ALS的主要致病基因为C9orf72基因、SOD1基因、FUS基因和TARDBP基因。少年型ALS是指患者病发年龄小于25岁（更严格的标准是小于18岁），近年来的遗传学研究发现少年型ALS可大致分为两种不同的临床表型：一种多数有家族史，病情进展缓慢，病程较长，相干致病基因主要是ALS2、SETX和SPG11；而另外一种类型可无家族史，病情进展迅速，病程较短，多数在病发数月到2年内死亡，相干致病基因主要是FUS和SOD1基因。

3、ALS患者为什么会出现CK升高？

血CK升高是肌肉伤害的相对特异性指标，临床上常以此鉴别肌肉疾病和周围神经病，但是相当部份ALS患者也可出现血清CK的轻-中度升高（一般低于IU/L）。其可能原由于：疾病引发肌肉代谢紊乱，致使线粒体中的内源性ATP活性增加，CK产生增加，同时运动神经元变性致使其安排的横纹肌萎缩，肌纤维伤害引发血清CK的升高。因此，ALS患者血CK升高的水平反应了患者肌纤维萎缩的程度和速度，也间接反应了运动神经元变性的程度。研究发现血CK水平低（低于IU/L）的ALS患者生存期更长。

4、评价上运动神经元伤害的方法有哪些？

ALS的诊断中很重要的一点就是要肯定是不是存在上运动神经元伤害及其存在的体区，目前的诊断标准都是以上运动神经元伤害体征作为标准。提示上运动神经元伤害的体征在延髓段包括眼轮匝肌反射、下颌反射活跃或亢进，掌颏反射阳性和假性球麻痹；颈段包括肱二头肌、肱三头肌、桡骨膜反射活跃或亢进，Hoffman征、Rossolimo征阳性；胸段主要是腹壁反射减弱或消失；腰段包括膝反射、踝反射活跃或亢进，髌阵挛或踝阵挛，Babinski征、Oppenheim征、Chaddock征、Gordon征等病理反射阳性。需要特别指出的是，明显无力或萎缩的肢体腱反射保存也是上运动神经元伤害的证据。

通过三重经颅磁刺激技术（TST）对ALS患者行运动诱发电位（MEP）也可评估上运动神经元伤害。研究发现ALS患者TST波幅比下降、中枢运动传导时间(CMCT)延长、MEP潜伏期延长、静息运动阈值（RMT）增高，这其中尤以TST波幅比最为敏感，即便是不存在上运动神经元伤害的患者亦出现MEP的异常，提示TST有助于发现ALS患者亚临床的上运动神经元伤害，为临床初期诊断提供证据。

部份ALS患者颅脑MRI可见放射冠、内囊后肢、中脑大脑脚和延髓锥体等锥体束走行动路在T2序列和FLAIR序列呈高信号，提示锥体束变性；影象学研究还发现存在上运动神经元伤害体征的ALS患者MRS中央前回NAA值或NAA/Cr比值较对比组明显下降；DTI显示ALS患者内囊后肢DA值较对比组明显下降。可见，影象技术也有助于发现ALS患者的上运动神经元伤害。

但是，神经电生理和影象学发现的上运动神经元伤害对ALS的诊断价值还有待更多的大样本研究来评估。

5、FUS基因致病的主要机制是什么？

FUS基因编码的FUS蛋白是一种多功能RNA/DNA结合蛋白，该蛋白在细胞质和细胞核内都有表达，触及众多的细胞加工进程，包括细胞增殖、DNA修复、转录调理，和RNA和micro-RNA的加工处理。有关FUS突变的致病机制目前还没有明确，比较可能的两种机制是FUS突变通过影响DNA和RNA代谢进程，或突变FUS蛋白从细胞核异位到细胞质中，构成聚合物而取得毒性，致使神经元的损伤（图4）。

6、不同基因型的ALS有何主要区分？

目前已发现20多种基因突变与ALS相干，这些基因的突变除可以致使典型的ALS外，还可有一些特殊的临床表型，常见的ALS基因型的临床表型以下表：

基因

FALS基因座

遗传方式

临床表型

SOD1

ALS1

常显,常隐

ALS,PMA,少年型ALS

ALS2

ALS2

常隐

少年型ALS,婴儿型HSP

SETX

ALS4

常隐

少年型ALS,dHMN,AOA2

SPG11

ALS5

常隐

少年型ALS,HSP

FUS

ALS6

常显,常隐

ALS,ALS-FTD,FTD

VAPB

ALS8

常显

ALS,PMA

ANG

ALS9

常显

ALS,ALS-FTD

TARDBP

ALS10

常显

ALS,ALS-FTD,FTD

FIG4

ALS11

常显,常隐

ALS,PLS,CMT

OPTN

ALS12

常显,常隐

ALS,FTD

ATXN2

ALS13

-

ALS,SCA2

VCP

ALS14

常显

ALS,FTD,IBM,PDB

UBQLN2

ALS15

X连锁

ALS,ALS-FTD,少年型ALS

SIGMAR1

ALS16

常隐

少年型ALS,dHMN

CHMP2B

ALS17

常显

ALS,FTD

PFN1

ALS18

常显

ALS

C9orf72

ALF-FTD

常显

ALS,FTD,ALS-FTD

MATR3

-

常显

ALS,远端型肌病

CHCHD10

-

常显

ALS,FTD,小脑共济失调,肌病

SQSTM1

-

常显

ALS,FTD,IBM,PDB

HNRNPA1

-

常显

ALS,FTD,IBM,PDB

HNRNPA2B1

-

常显

ALS,FTD,IBM,PDB

TBK1

-

常显

ALS,FTD

ALS,肌萎缩侧索硬化;AOA2,共济失调伴眼动失用2型;CMT,腓骨肌萎缩症;dHMN,远端型遗传性运动神经病;FTD,额颞叶痴呆;HSP,遗传性痉挛性截瘫;IBM,包涵体肌病;PDB,paget骨病;PLS,原发性侧索硬化;PMA,进行性肌萎缩症;SCA2,脊髓小脑性共济失调2型.

参考文献

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